買娟娟，韓 莉，李玲玉，梁玉清，陳 伊

(1.暨南大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510632)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病病程10年時(shí)，約50%的糖尿病患者可發(fā)生DPN[1]。其發(fā)病機(jī)制是在機(jī)體代謝紊亂的基礎(chǔ)上，醛糖還原酶激活、氧化應(yīng)激等因素加重，使神經(jīng)病理改變產(chǎn)生，臨床癥狀出現(xiàn)。治療上目前尚無特效藥，依帕司他作為一種醛糖還原酶抑制劑，通過減輕氧化應(yīng)激和抑制多元醇途徑，臨床常用來治療糖尿病神經(jīng)病變，且療效肯定[2]。祖國醫(yī)學(xué)根據(jù)該病臨床癥狀，將其歸為“痹證”范疇。大部分醫(yī)家認(rèn)為“氣陰兩虛”是病機(jī)關(guān)鍵,瘀血是主要病機(jī)產(chǎn)物,活血化瘀應(yīng)貫穿于治療的全過程[3]。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)很多學(xué)者在臨床中不斷探討活血化瘀類中藥制劑(包括片劑、顆粒劑、湯劑及提取物制劑)與依帕司他聯(lián)合應(yīng)用治療DPN的臨床療效，雖然研究者居多，但樣本量均較少，目前也尚未發(fā)現(xiàn)大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，因此筆者以此為切入點(diǎn)，做二者聯(lián)合用藥對比依帕司他單獨(dú)使用治療DPN臨床療效的系統(tǒng)評價(jià)，希望能對臨床治療提供科學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照研究(RCT),是否提及盲法及發(fā)表類型不限，語言限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 符合2009年糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的患者;性別及年齡不限；排除非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變。

1.1.3 干預(yù)措施 在控制糖尿病危險(xiǎn)因素、調(diào)整飲食及運(yùn)動(dòng)量、使用降糖藥物或胰島素等糖尿病常規(guī)治療的前提下，觀察組干預(yù)措施為活血化瘀類中藥制劑(片劑、顆粒劑、湯劑及中藥提取物制劑均可)聯(lián)合依帕司他；對照組為依帕司他單獨(dú)使用治療DPN。

1.1.4 觀察指標(biāo) 包括總體有效率；正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(SNCV)；正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度( MNCV)；腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(SNCV)；腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MNCV)?？傮w有效率=(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；神經(jīng)傳導(dǎo)速度由神經(jīng)肌電圖儀器測得。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT臨床試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③未提及糖尿病常規(guī)治療的文獻(xiàn)；④觀察組干預(yù)措施為非活血類中藥制劑+依帕司他，如西藥擴(kuò)血管藥物+依帕司他，活血類中藥制劑+甲鈷胺等；⑤對照組干預(yù)措施非依帕司他單獨(dú)使用的文獻(xiàn)，如依帕司他+維生素B1B6等；⑥無所需觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索維普、萬方、中國期刊全文、Pubmed、Web of science 5個(gè)數(shù)據(jù)庫(檢索截止日期2019-01-25)。中文檢索詞為：中藥制劑、活血化瘀、依帕司他、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、糖尿病、周圍神經(jīng)病變等。英文檢索詞為:epalrestat、Diabetic peripheral neuropathy、DPN、Diabetes mellitus、Peripheral NervousSystem Diseases、Randomized controlled trial、TCM等。

1.3 資料提取

2名研究員依據(jù)檢索策略，結(jié)合文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，排除不相關(guān)文獻(xiàn)并核對，最終將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。提取內(nèi)容包括一般資料如第一作者和發(fā)表年代、觀察組和對照組例數(shù)、治療療程及干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、JADAD評分等，以及觀察指標(biāo)資料如連續(xù)數(shù)據(jù)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、二分類數(shù)據(jù)的事件發(fā)生數(shù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù) Cochrane協(xié)助網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)評估方法，納入研究具有可比性，但存在不同程度的偏倚，結(jié)果見圖1和圖2。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)：根據(jù)Jadad 評分量表進(jìn)行打分 ( 滿分7分)。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RewMan 5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出相應(yīng)的森林圖及漏斗圖。對于二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%的可信區(qū)間(CI); 對于連續(xù)型變量,采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)量，并計(jì)算95% 的可信區(qū)間(CI)。各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P>0.1和I2<50%，同時(shí)滿足以上2個(gè)條件表明試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之說明試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。為了探索潛在的異質(zhì)性，將進(jìn)行亞組分析，敏感性分析及以漏斗圖方式展現(xiàn)的發(fā)表偏倚評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

依照策略檢索數(shù)據(jù)庫，共獲1 448篇文獻(xiàn)，剔除300篇重復(fù)及不相關(guān)的文獻(xiàn)后，仔細(xì)閱讀文章標(biāo)題和摘要，初篩不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余28篇通過閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，再排11篇，最終納入17篇RCT[5-21]，共1 399例DPN患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖3。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

納入研究均為RCT，所有研究均提及隨機(jī)分配，其中具體表明隨機(jī)分配方法的文獻(xiàn)有7篇[6-11，18]；所有研究中均未報(bào)道盲法實(shí)施情況; 僅有2篇文章報(bào)道了撤出與退出的情況[7，18]。納入研究時(shí)間：2009-2018年，療程2～12周。文獻(xiàn)JADAD評分普遍不高，高質(zhì)量的文獻(xiàn)僅有2篇[7，18]。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)與觀察組活血化瘀類中藥制劑組分別見表1及表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 共納入14篇研究[5，6，8-11，13-17，19-21]，涵蓋1 041例DPN患者，試驗(yàn)組525例患者,對照組516例患者。各研究間具有同質(zhì)性(χ2=6.31，I2=0%,P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型;合并效應(yīng)量RR=1.28,95%CI(1.20～1.36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他有效率大于單用依帕司他。見圖4。

圖3 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：▲：糖尿病常規(guī)治療；●：依帕司他50 mgtid ；★：依帕司他30 mgtid ；n: 樣本量；w：周；d：天； m：月； ns：生理鹽水；不良反應(yīng)無：沒有，未：未提及；①：有效事件統(tǒng)計(jì)；②：正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(m/s)；③：正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(m/s)；④：腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(m/s)；⑤：腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(m/s)。

表2 觀察組活血化瘀類中藥制劑組分

2.3.2 正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(正中SNCV) 共納入13項(xiàng)研究[6，7，9，10，12，14-21]，涵蓋1 091例患者，觀察組549例，對照組542例。分析結(jié)果表明異質(zhì)性高(χ2=92.51，I2=87%,P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并且以用藥方式聯(lián)合劑型為依據(jù)進(jìn)行亞組分析;最終合并效應(yīng)量為WMD=4.26，95%CI(2.96～5.56),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。結(jié)果表明在正中SNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖5。

2.3.3 正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(正中MNCV) 共納入12項(xiàng)研究[6，7，10，12，14-21]，涵蓋991例患者，觀察組499例，對照組492例。分析結(jié)果表明異質(zhì)性高(χ2=104.99，I2=90%,P<0.000 01),故用隨機(jī)效應(yīng)模型; 并且以用藥方式聯(lián)合劑型為依據(jù)進(jìn)行亞組分析;合并效應(yīng)量為WMD=5.44，95%CI(4.16～6.71),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。結(jié)果表明在正中MNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖6。

2.3.4 腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(腓總SNCV) 共納入13個(gè)研究[6-10，12，14-19，21]，涵蓋1 117例患者，觀察組563例，對照組554例。分析結(jié)果表明異質(zhì)性高(χ2=104.10，I2=88%,P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)量WMD=4.71，95%CI(3.54～5.89)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。結(jié)果表明在腓總SNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖7。

2.3.5 腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(腓總MNCV) 共納入11個(gè)研究[6，8，10，12，14-19，21]，涵蓋945例患者，觀察組477例，對照組468例。分析結(jié)果表明異質(zhì)性高(χ2=52.46，I2=81%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)量WMD=5.46，95%CI(4.60～6.31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。結(jié)果表明在腓總MNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他優(yōu)于單用依帕司他。見圖8。

圖4 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN顯效率森林圖

圖5 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN正中SNCV結(jié)局森林圖

圖6 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN正中MNCV結(jié)局森林圖

圖7 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN腓總SNCV結(jié)局森林圖

圖8 活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他與依帕司他治療DPN腓總MNCV結(jié)局森林圖

2.3.6 不良反應(yīng) 所納入的17篇研究中，只有6項(xiàng)研究[7，8，15-18]提及了不良反應(yīng)，其他研究均未提及不良反應(yīng)。

2.4 研究偏倚分析

對納入的14篇記錄臨床有效率的文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚,分析其原因可能是陰性結(jié)果未發(fā)表、方法學(xué)質(zhì)量低及樣本量小等原因，具體見圖9。

亞組分析：對所納入的17篇文獻(xiàn)按照用藥方式聯(lián)合劑型分為4組，分別是湯劑口服組[7，9，11，15，16]，非湯劑口服組[6，12-14，17]，靜脈用藥組[10，19-21]，及外用熏洗劑組[5，8，18]。結(jié)果顯示:陳懷寧[10，19]等所在的靜脈用藥組異質(zhì)性均較高；在正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度改善方面，劉柳所在外用熏洗組[18]異質(zhì)性較高；其他亞組分析結(jié)果異質(zhì)性普遍較低，參考價(jià)值更高。

敏感性分析：對腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度所納入的11篇文獻(xiàn)[6，8，10，12，14-19，21]逐一剔除進(jìn)行敏感性分析，見表3，提示剔除后研究結(jié)果穩(wěn)健，其余觀察指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)亦行敏感性分析，未見明顯異常。

圖9 有效率風(fēng)險(xiǎn)偏倚漏斗圖

表3 敏感性分析

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為肢體或軀干的麻、針刺樣疼痛、燒灼感等異常感覺，可伴隨腱反射的消失[22]。其中重要的原因之一就是糖尿病患者持續(xù)高血糖可使醛糖還原酶的活性增高，使山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚積，從而引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性,繼而功能受損。依帕司他對醛糖還原酶的活性具有較強(qiáng)的抑制作用，可減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇的聚積,從而改善神經(jīng)細(xì)胞的功能；此外研究還發(fā)現(xiàn)依帕司他也能增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，降低組織的損傷，治療該病療效可靠[23]。但是單獨(dú)用依帕司他治療DPN，具有治療時(shí)間長、療效慢、隨用藥時(shí)間周期延長、藥物不良反應(yīng)明顯等缺點(diǎn)。在我國，中西醫(yī)結(jié)合治療DPN的臨床報(bào)道逐漸增多，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病為消渴病逐漸發(fā)展加重而引發(fā)，可將其歸為“痹證”范疇。證型以氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、寒凝血瘀證、痰瘀阻絡(luò)證等為主，活血化瘀的治則貫穿于治療的全過程[24]。因此活血化瘀類中藥制劑在該病的治療上運(yùn)用尤為普遍，其作用機(jī)制在于活其血脈、化其瘀滯。現(xiàn)代藥理研究也表明：活血化瘀類中藥制劑在改善血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)、促進(jìn)血管再生、抗血栓形成、抗血小板聚集等方面作用確切[25]。此Meta分析結(jié)果證實(shí)了活血化瘀類中藥制劑聯(lián)合依帕司他在改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床有效率、正中神經(jīng)感覺及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)感覺及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度方面皆優(yōu)于單用依帕司他，結(jié)果具有一定參考價(jià)值。

但是本研究也存在一定的局限性。首先，本研究納入的17篇RCT中,Jadad 評分僅有2篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余均為低質(zhì)量研究；其次，納入的總樣本量較少，各研究間干預(yù)措施療程不等，以及觀察組的劑型不一，這些都可能導(dǎo)致各種偏倚的產(chǎn)生；最后，所有的研究均沒有開展隨訪，無法提供長期預(yù)后評估。因此今后需開展高質(zhì)量、大樣本量的臨床隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。