王 敏,于姝燕,李 斌,王建華,陳建平,布 仁

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

吡咯烷類化合物是自然界中廣泛存在的一類含氮五元雜環(huán)化合物，主要以生物堿的形式存在于益母草、黨參、古柯等天然產(chǎn)物中，具有祛痰、鎮(zhèn)咳、降壓、抗癌等多種生物活性[1-3]。吡咯烷的化學(xué)性質(zhì)與胺類化合物相似，主要應(yīng)用于醫(yī)藥、化工、食品、材料、紡織等多個領(lǐng)域[4-7]。另外，吡咯烷也是構(gòu)成有機合成催化劑的重要結(jié)構(gòu)單元，如不對稱合成[8]。

目前，吡咯烷類化合物主要通過環(huán)丙烷的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成。反應(yīng)底物為環(huán)丙烷與各種含氮雙鍵或三鍵化合物[9]。然而，這類底物的合成難度較大，不利于反應(yīng)拓展。因此，發(fā)展新的方法學(xué)合成吡咯烷具有重要的現(xiàn)實意義。

1,3,5-三嗪烷是一類氮上連有芳基或烷基的飽和三嗪衍生物，可通過甲醛和各種胺經(jīng)縮合反應(yīng)得到，在路易斯酸的條件下能夠原位產(chǎn)生氮雜苯乙烯。1,3,5-三嗪烷性質(zhì)穩(wěn)定，易于制備，可參與多種胺甲基化反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)，合成含氮雜環(huán)化合物[10-11]。Zheng等[12]報道了1,3,5-三嗪烷衍生物反電子需求的[4+2]環(huán)合反應(yīng)，可合成喹唑啉類化合物；Wertz等[13]報道了1,3,5-三嗪烷與環(huán)丙烷的雙胺化反應(yīng)；Xu等[14-15]以金催化烯炔酮和1,3,5-三嗪烷衍生物發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，合成了呋喃并氮雜七元環(huán)化合物；Liu等[16]報道了以環(huán)丙烷與三嗪烷衍生物的環(huán)加成反應(yīng)；Sun等[17-18]報道了1,3,5-三嗪烷衍生物與重氮酯的[4+1]/[4+3]環(huán)加成反應(yīng)，以及三嗪烷與腙的[2+1+2]的環(huán)加成反應(yīng)；Wang[19]和Zhang[20]等報道了1,3,5-三嗪烷衍生物與氮雜環(huán)丙烷的C—C鍵裂解[3+2]環(huán)加成反應(yīng)。

Scheme 1

本文以芳基取代環(huán)丙烷為原料，與1,3,5-三嗪烷衍生物進行[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，高效合成了一系列1,5-二芳基四氫吡咯烷衍生物(3a～3h,Scheme 1),其中化合物3f，3g，3h為新化合物，產(chǎn)物收率70%～97%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF7型紫外分析儀；VXR-600 MHz型核磁共振儀(CHCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1260型高效液相色譜儀；Q-Exactive型超分辨質(zhì)譜儀。

取代環(huán)丙烷和三芳基六氫-1,3,5-三嗪烷衍生物參照文獻[16]方法合成；路易斯酸，麥克林試劑公司；雙噁唑啉配體(BOX)，大賽璐手性試劑公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3h的合成通法

向干燥的試管中加入BOX和Cu(OTf)2，加入二氯甲烷0.5 mL，攪拌下反應(yīng)1 h。氮氣保護下，加入相同當(dāng)量的1,3,5-三嗪烷衍生物和環(huán)丙烷，攪拌下反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V)純化得3a～3h。

1,5-二苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3a)：無色油狀液體，收率70%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.27(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.47(d,J=8.1 Hz,2H),4.77(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.44(d,J=9.8 Hz,1H),3.80(d,J=9.9 Hz,1H),3.69(s,3H),3.48(s,3H),3.22(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.50(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.8,169.6,146.7,142.3,128.3,126.7,126.1,125.8,115.5,111.2,63.3,59.5,55.5,53.2,52.9,42.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO4Na{[M+Na]+}362.1363,found 362.1367。

1-(4-甲基苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3b)：無色油狀液體，收率89%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.27(m,2H),7.20～7.18(m,3H),7.18～7.15(m,2H),6.69～6.67(m,1H),6.52(d,J=8.0 Hz,2H),4.89(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.47(d,J=9.8 Hz,1H),3.94(d,J=9.9 Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(s,3H),3.15(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.30(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.5,169.0,146.5,142.5,127.9,128.6,126.0,125.8,116.9,112.2,61.3,58.4,54.5,53.2,52.8,41.8,22.2 ;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO4Na{[M+Na]+}362.1363,found 362.1367。

1-(4-氟苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3c)：無色油狀液體，收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.20～7.18(m,2H),7.13～7.08(m,3H),6.96(d,J=8.9 Hz,2H),6.31(d,J=8.9 Hz,2H),4.70～4.68(m,1H),4.31(d,J=9.9 Hz,1H),3.82(d,J=9.9 Hz,1H),3.66(s,3H),3.44(s,3H),3.02(dd,J=13.1 Hz,8.0 Hz,1H),2.48(dd,J=13.1 Hz,5.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.9,168.2,145.0,142.2,128.7,127.7,126.9,124.9,121.5,114.2,61.4,58.3,53.6,52.9,51.8,42.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4FK{[M+K]+}396.1008,found 396.1002。

1-(4-氯苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3d)：無色油狀液體，收率97%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.29～7.26(m,2H),7.21～7.19(m,1H),7.18～7.17(m,2H),7.09(d,J=9.1 Hz,2H),6.41(d,J=9.1 Hz,2H),4.78(dd,J=7.8 Hz,6.0 Hz,1H),4.36(d,J=9.8 Hz,1H),3.91(d,J=9.8 Hz,1H),3.76(s,3H),3.54(s,3H),3.11(dd,J=13.2 Hz,8.1 Hz,1H),2.46(dd,J=13.1 Hz,5.9 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ:170.4,169.8,144.1,142.1,128.8,128.9,127.4,126.9,124.0,115.3,62.5,57.4,54.7,53.4,53.9,42.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4ClNa{[M+Na]+}396.0973,found 396.0972。

1-(4-溴苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3e)：無色油狀液體，收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.18～7.15(m,2H),7.13～7.11(m,1H),7.07～7.06(m,4H),6.26(d,J=9.0 Hz,2H),4.78(dd,J=8.1 Hz,6.1 Hz,1H),4.39(d,J=9.8 Hz,1H),3.82(d,J=9.8 Hz,1H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.12(dd,J=13.1 Hz,8.0 Hz,1H),2.47(dd,J=13.1 Hz,5.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.3,1683,145.4,141.9,131.5,128.7,126.2,125.7,114.8,109.0,77.3,76.1,75.9,62.3,58.3,55.5,52.23,51.9,41.2;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4BrNa {[M+Na]+}440.0468,found 440.0467。

1-(3-甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3f)：無色油狀液體，收率75%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.17(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.43(d,J=8.0 Hz,2H),4.85(dd,J=8.1 Hz,5.7 Hz,1H),4.37(d,J=9.7 Hz,1H),3.84(d,J=9.9 Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,3H),3.03(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.1 Hz,5.1 Hz,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ:169.9,169.2,146.5,141.5,127.8,127.6,127.0,124.8,115.9,112.2,61.4,58.4,53.5,53.2,51.8,41.8,22.0,21.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H25NO4Na{[M+Na]+}390.1676,found 390.1676。

1-(3,4-二甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3g)：無色油狀液體，收率81%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.17(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.42(d,J=8.1 Hz,2H),4.75(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.37(d,J=9.8 Hz,1H),3.84(d,J=9.9 Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,3H),3.03(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.4,168.0,146.5,141.5,128.9,127.6,126.0,125.8,116.9,113.2,61.3,58.3,54.5,52.3,51.9,41.8,22.3,21.9,21.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H28NO4{[M+H]+}382.2013,found 382.2017。

1-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3h)：無色油狀液體，收率89%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.4～7.12(m,4H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),6.69～6.66(m,1H),6.50(d,J=7.9 Hz,2H),4.78(dd,J=7.9 Hz,5.6 Hz,1H),4.43(d,J=9.8 Hz,1H),3.89(d,J=9.9 Hz,1H),3.75(d,J=5.5 Hz,6H),3.55(s,3H),3.07(dd,J=13.0 Hz,8.0 Hz,1H),2.53(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.20(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:171.5,171.1,168.5,147.6,136.9,129.9,128.9,117.9,114.4,112.2,62.8,58.5,54.3,54.2,53.9,52.9,43.0,20.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H26NO5{[M+H]+}384.1805,found 384.1809。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機理

反應(yīng)底物1,3,5-三嗪烷在溶劑中可自然形成穩(wěn)定的氮亞甲基苯胺。在催化劑作用下，環(huán)丙烷斷鍵開環(huán)，斷裂的C—C鍵與路易斯酸形成1,3-偶極子，再與三嗪烷形成的氮亞甲基苯胺發(fā)生合環(huán)加成，得到吡咯烷衍生物。

2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

考察了BOX配體(Chart 1)、銅路易斯酸和反應(yīng)溶劑等因素對不對稱催化體系的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，首先，以L1作為配體，Cu(OTf)2為催化劑，反應(yīng)能以70%的收率獲和25%的ee值獲得目標(biāo)產(chǎn)物。隨后，以Cu(OTf)2為路易斯酸篩選了BOX配體，以提高反應(yīng)的選擇性。L2選擇性相對更好，能夠以35%的ee值獲得目標(biāo)產(chǎn)物。通過溶劑的篩選發(fā)現(xiàn)二氯甲烷是最好的反應(yīng)溶劑，但溶劑并未明顯提高反應(yīng)的收率和選擇性。因此，最優(yōu)反應(yīng)條件為：Cu(OTf)2為催化劑、L2為配體、二氯甲烷為溶劑，在室溫下進行反應(yīng)。

表1 反應(yīng)條件篩選*Table 1 Reaction condition screening

*NA:Not applicable;NR:No reaction。

Chart 1

2.3 底物普適性

底物1,3,5-三嗪烷衍生物中取代氮原子的芳基上連有供電子基(如甲基、甲氧基等)，或是連吸電子基(鹵素等)，均具有良好的反應(yīng)活性，能以較高的收率(70%～97%)合成目標(biāo)化合物。

在考察底物普適性的過程中并未得到具有手性的吡咯烷衍生物。分析原因可能是在路易斯酸的存在下環(huán)丙烷開環(huán)形成兩性離子鹽中間體，該中間體能夠進一步親核進攻三嗪烷原位生成的亞胺碳原子，隨后氮負(fù)離子親核進攻碳正離子實現(xiàn)關(guān)環(huán)，進而合成了消旋化的吡咯烷衍生物。

報道了一種以1,3,5-三嗪烷和環(huán)丙烷為原料，經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成吡咯烷衍生物的新方法。反應(yīng)高效合成了一系列1,5-二芳基四氫吡咯烷衍生物(3a～3h,其中化合物3f，3g，3h為新化合物)。