楊雯　張平

【摘要】生長(zhǎng)分化因子11（GDF11）對(duì)大腦發(fā)育具有重要的調(diào)節(jié)作用，本文就GDF11對(duì)大腦發(fā)育的調(diào)控做了具體概述，拓展我們對(duì)GDF11在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的認(rèn)識(shí)，為其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中潛在的保護(hù)作用提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】生長(zhǎng)分化因子11;大腦發(fā)育;神經(jīng)發(fā)生;功能性神經(jīng)元

生長(zhǎng)分化因子11（growth differentiation factor 11，GDF11），又被稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白11 （Bone morphogenetic proteins11，BMP11），屬于轉(zhuǎn)化因子B超家族，在發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。GDF11在大鼠腦和脊髓幾乎所有神經(jīng)元中都廣泛表達(dá)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的模式和新生細(xì)胞的發(fā)生、分化、成熟和活性。因此，深入探究GDF11在大腦發(fā)育中扮演的角色，對(duì)于我們拓寬對(duì)GDF11在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。

1.GDF11與神經(jīng)發(fā)生

在模型生物和體外系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)表明，GDF11是發(fā)育中神經(jīng)發(fā)生的負(fù)調(diào)控因子。上述這些工作也證明GDF11是嗅覺(jué)上皮神經(jīng)發(fā)生的協(xié)調(diào)器。GDF11和ActrⅡb在嗅覺(jué)上皮內(nèi)的嗅覺(jué)受體神經(jīng)元和神經(jīng)元祖細(xì)胞中表達(dá)，與GDF11拮抗劑Fst一樣。在嗅上皮外植體中，GDF11可能通過(guò)激活p27Kipl和/或p21Cip1以及失活FOXG1（嗅覺(jué)上皮神經(jīng)發(fā)生的陽(yáng)性調(diào)節(jié)因子），抑制神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)元祖細(xì)胞的靜止。盡管GDF11基因缺失的小鼠在出生后24小時(shí)內(nèi)死亡，但對(duì)胚胎幼鼠的分析顯示，增殖的嗅上皮神經(jīng)元祖細(xì)胞總數(shù)顯著增加。FST作為一種內(nèi)源性GDF11抑制劑，能夠拮抗GDF11在嗅上皮細(xì)胞中的抗神經(jīng)源性影響。綜述所述，這些發(fā)現(xiàn)表明GDF11和其信號(hào)傳遞伙伴通過(guò)負(fù)反饋和正反饋環(huán)動(dòng)態(tài)地發(fā)揮作用，以平衡發(fā)育中的嗅覺(jué)上皮內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生。

2.GDF11與視網(wǎng)膜神經(jīng)

GDF11還負(fù)調(diào)控視網(wǎng)膜神經(jīng)元數(shù)量。與野生型對(duì)照組相比，GDF11-null胚胎擁有多達(dá)50%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs），這與視神經(jīng)區(qū)域的擴(kuò)張相對(duì)應(yīng)，表明多余的細(xì)胞能夠分化。并且，對(duì)時(shí)間模式的檢查表明：GDF11-null小鼠具有較長(zhǎng)的RGC產(chǎn)生時(shí)間。GDF11似乎也直接影響了祖細(xì)胞的命運(yùn)特化，因?yàn)镽GC的擴(kuò)張是以犧牲其他細(xì)胞類型為代價(jià)的，包括無(wú)長(zhǎng)突神經(jīng)細(xì)胞和感光細(xì)胞（5）。GDF11在嗅覺(jué)上皮和視網(wǎng)膜神經(jīng)元發(fā)育中的負(fù)調(diào)控與GDF8對(duì)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育的負(fù)調(diào)控一致。相比之下，在發(fā)育中的脊髓中，新生神經(jīng)元瞬時(shí)表達(dá)GDF11，從而觸發(fā)相鄰的祖細(xì)胞退出細(xì)胞周期從而分化為神經(jīng)元，表明GDF11還能促進(jìn)不同環(huán)境下發(fā)育中的神經(jīng)發(fā)生。

3.GDF11與神經(jīng)突觸

在果蠅中，myoglianin （myo）編碼蛋白質(zhì)MYO，即TGF-β/激活素信號(hào)配體，其對(duì)哺乳動(dòng)物的GDF11和MSTN/GDF8具有最高氨基酸序列同源性。MYO在果蠅發(fā)育過(guò)程中介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)依賴的重塑。神經(jīng)肌肉突觸生理狀態(tài)似乎也受到MYO信號(hào)的影響.除了對(duì)果蠅肌肉生長(zhǎng)有負(fù)調(diào)控作用外，MYO的抑制或上調(diào)通過(guò)協(xié)調(diào)突觸受體的密度，從而分別增強(qiáng)和抑制神經(jīng)肌肉連接點(diǎn)突觸活動(dòng)。MYO信號(hào)中斷也會(huì)影響運(yùn)動(dòng)，可能是由神經(jīng)肌肉連接功能障礙引起的。并且，GDF11增加興奮性突觸的形成，MSTN/GDF8減少抑制性突觸形成。因此，GDF11是一個(gè)進(jìn)化上保守的調(diào)節(jié)大腦發(fā)育的多個(gè)方面的因子，包括神經(jīng)肌肉連接的突觸的生理基礎(chǔ)。

綜述所述，GDF11在大腦發(fā)育中起到關(guān)鍵佳作用，具體表現(xiàn)為調(diào)控神經(jīng)發(fā)生，視網(wǎng)膜神經(jīng)元，功能性神經(jīng)元，神經(jīng)突觸等。這些發(fā)現(xiàn)拓展了我們對(duì)GDF11在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，GD F11的這種調(diào)節(jié)大腦發(fā)育的作用，也提示其可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有潛在的保護(hù)作用，可能成為一個(gè)新的防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在靶點(diǎn)。