李小月，張艷麗，曹 光，楊 衛(wèi)，武 麗，楊紅葉，陳 廈

1.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院(石家莊 050082)；2.河北省保定市傳染病醫(yī)院 (保定 071000)；3.河北省秦皇島市衛(wèi)生學(xué)校 (秦皇島 066000)；4.河北省保定市第一中心醫(yī)院呼吸科 (保定 071000)；5.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 (石家莊 050000)

肺結(jié)核和糖尿病均是臨床上常見的多發(fā)病，糖尿病患者自身代謝紊亂、免疫功能受損，極易并發(fā)肺結(jié)核，糖尿病患者的肺結(jié)核患病率比非糖尿病者高3～7倍[1]，二者同時(shí)存在，互相負(fù)面影響，使得患者普遍癥狀嚴(yán)重、耐藥率高、療程長、療效差[2]。常規(guī)抗結(jié)核藥物化療毒副反應(yīng)嚴(yán)重，患者依從性較低，且部分藥物與疾病之間存在互相抑制，如抗結(jié)核藥異煙肼干擾糖代謝，使血糖波動(dòng)[3]；有報(bào)道稱[4]糖尿病合并肺結(jié)核患者血漿中利福平的最高血藥濃度是肺結(jié)核患者的二分之一。當(dāng)肺結(jié)核和糖尿病同時(shí)存在時(shí)，單純采用西藥治療易互相干擾，降低療效。多篇文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]中藥輔助治療糖尿病合并肺結(jié)核效果顯著。本文研究黃芪注射液對肺結(jié)核合并糖尿病患者的輔助治療作用，通過觀察其對患者機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群及IL-6、MCP-1、TNF-α水平的影響來揭示其初步作用機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月在本院診斷為肺結(jié)核合并糖尿病的患者80例，按照信封法隨機(jī)分為對照組和觀察組各40例。對照組男22例，女18例，年齡39～54歲，平均(48.8±10.3)歲，肺部1～2個(gè)空洞24例，3～4個(gè)空洞16例，均為繼發(fā)性肺結(jié)核；觀察組男23例，女17例，年齡40～56歲，平均(50.4±9.5)歲，肺部1～2個(gè)空洞23例，3～4個(gè)空洞17例，均為繼發(fā)性肺結(jié)核；兩組在性別、年齡、肺結(jié)核分類、肺部空洞等情況上均無明顯差異，具有可比性(P>0.05)。

肺結(jié)核的診斷依據(jù)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》，糖尿病的診斷以美國糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的2014年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。入組的患者均采用細(xì)菌學(xué)檢查確診為肺結(jié)核，且病史為3～12個(gè)月；胸片顯示病人肺內(nèi)有結(jié)核病灶，且含肺部空洞；同時(shí)患有2型糖尿病，且血糖水平控制良好；所有患者均同意參加該項(xiàng)研究。

2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)抗結(jié)核藥物治療，參考《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》制定治療方案為2HRZES/6HRE，總療程為8個(gè)月，包括強(qiáng)化期2個(gè)月和繼續(xù)期6個(gè)月，強(qiáng)化期用藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素，1次/d，繼續(xù)期用藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇，1次/d；其中觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液(10 ml/支，國藥準(zhǔn)字Z13020999)，強(qiáng)化期每日1次靜脈滴注；繼續(xù)期改為黃芪顆粒(國藥準(zhǔn)字Z20113052)口服，3次/d。

3 評價(jià)指標(biāo)

3.1 病灶吸收情況：采用胸部X射線檢查兩組治療后病灶的吸收情況。惡化表示已有病灶的擴(kuò)散或產(chǎn)生新的病灶；不變表示現(xiàn)有病灶無任何明顯變化；吸收表示病灶的吸收程度小于原病灶的50%；顯著吸收表示病灶的吸收程度大于或等于原病灶的50%。病灶有效率=(顯著吸收例數(shù)+吸收例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.2 空洞變化情況：采用胸部X射線檢查兩組治療后肺部空洞的變化情況?？斩丛龃笾缚斩粗睆皆龃?/2及以上；空洞不變指空洞的直徑縮小1/2以內(nèi)或空洞的直徑增大1/2以內(nèi)；空洞縮小指空洞的直徑縮小1/2及以上；空洞閉合指阻塞閉合或空洞完全閉合；空洞閉合率=空洞閉合例數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.3 T淋巴細(xì)胞亞群的測定：采用流式細(xì)胞儀檢測治療前后所有患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群的比例，T淋巴細(xì)胞亞群主要包括有CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

3.4 細(xì)胞因子TNF-α及MCP-1的測定：采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測所有患者治療前后血清中細(xì)胞因子TNF-α、MCP-1的變化情況。

3.5 細(xì)胞因子IL-6的測定：采用ELISA法檢測所有患者治療前后血清中細(xì)胞因子IL-6的變化情況。

結(jié) 果

1 病灶變化情況比較 觀察組有效35例，總有效率為87.5%，與對照組的有效27例，總有效率為67.5%相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療后兩組患者病灶變化情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 空洞變化情況比較 觀察組的空洞閉合率15.0%與對照組35.0%相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療后兩組患者空洞變化情況比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 T淋巴細(xì)胞亞群變化情況比較 治療后對照組CD3+和CD4+均顯著升高(P<0.05)，CD8+和CD4+/CD8+無明顯改變；觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均顯著升高(P<0.05)，CD8+顯著降低(P<0.05)；治療后與對照組比較，觀察組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯提高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

注： 與治療前比較，*P<0.05； 與對照組比較，#P<0.05

4 細(xì)胞因子TNF-α及MCP-1變化情況比較 治療后，兩組的TNF-α、MCP-1水平均明顯降低(P<0.05)；且治療后觀察組TNF-α及MCP-1水平，相比于對照組，顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組細(xì)胞因子TNF-α及MCP-1變化比較 (ng/L)

注： 與治療前比較，*P<0.05； 與對照組比較，#P<0.05

5 細(xì)胞因子IL-6變化比較 治療后，對照組的IL-6水平由(68.37±10.98)ng/L明顯降低至(51.63±7.79)ng/L(P<0.05)；觀察組的IL-6水平由(69.91±12.32) ng/L降低至(38.37±6.90)ng/L(P<0.05)；治療后兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫功能有關(guān)，當(dāng)感染肺結(jié)核后，機(jī)體發(fā)揮以T細(xì)胞免疫為主，多種細(xì)胞因子協(xié)同參與的免疫應(yīng)答，隨著感染時(shí)間的延長，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，細(xì)胞因子失衡；糖尿病患者由于代謝紊亂造成機(jī)體免疫功能損傷，長期的高糖刺激也導(dǎo)致機(jī)體呈微炎癥反應(yīng)狀態(tài)[7]。在糖尿病和肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制中，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫起著重要的作用。T淋巴細(xì)胞亞群主要包括CD3+、CD4+和CD8+，其中CD3+和CD4+淋巴細(xì)胞為具有協(xié)助和誘導(dǎo)作用的T細(xì)胞，CD8+則代表具有阻抑和毒性效應(yīng)的T細(xì)胞。如果機(jī)體內(nèi)的CD3+和CD4+淋巴細(xì)胞降低，CD8+淋巴細(xì)胞升高，就意味著機(jī)體的細(xì)胞免疫功能受到了一定的損傷[8]。王愛輝[9]等報(bào)道糖尿病合并肺結(jié)核患者存在嚴(yán)重的細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂?；颊咄庵苎蠧D8+顯著高于健康者，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯低于健康者。此外，細(xì)胞免疫過程中產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子也影響了疾病的發(fā)生和發(fā)展。Th1和Th2細(xì)胞是由CD4+T淋巴細(xì)胞分化而成，Th1細(xì)胞因子主要參與細(xì)胞免疫過程，例如白介素-2、白介素-12等；Th2細(xì)胞因子則主要參與體液免疫過程，如白介素-4、白介素-10等[10-11]?；颊甙l(fā)病后，體內(nèi)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)會(huì)趨化和激活單核細(xì)胞，刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)不斷產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子，使炎性反應(yīng)細(xì)胞向病變部位集合，形成過表達(dá)狀態(tài)，加深機(jī)體的炎癥程度，直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，并可引起糖尿病的血管病變[12]。MCP-1的持續(xù)高水平表達(dá)也會(huì)使白細(xì)胞大量被募集，形成組織破壞性損傷。MCP-1還參與調(diào)解免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)抑制性細(xì)胞因子，從而抑制T細(xì)胞的功能[13]。綜上所述，調(diào)整肺結(jié)核合并糖尿病患者的免疫功能狀態(tài)，平衡患者體內(nèi)的細(xì)胞因子失衡是治療過程中的重要切入點(diǎn)。黃芪注射液是從中藥黃芪中提取的有效部位精制而成的中藥制劑，主要活性成分為黃芪多糖和皂苷類化合物，現(xiàn)代研究表明，其具有改善機(jī)體單核巨噬細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，對機(jī)體的免疫功能有明顯的調(diào)節(jié)作用[14-15]。

從中醫(yī)理論來說，肺結(jié)核和糖尿病，古時(shí)分別謂之“肺癆”和“消渴癥”。關(guān)于肺癆的病因病機(jī)，不外乎有內(nèi)外兩因，外因?yàn)楦腥尽鞍A蟲”，內(nèi)因則為正氣虛弱，不能抵御外邪，主要病位在肺，中醫(yī)上按照病情的輕重及病程的長短等將“肺癆”劃分為四型，分別為肺陰虧虛、陰虛火旺、氣陰兩虛、陰陽兩虛，不論是何型，病機(jī)皆為陰虛?！跋拾Y”出自于《素問奇病論》。至于消渴的病機(jī)病因，有多種說法，如先天不足，飲食肥甘，勞欲過度等，典籍《醫(yī)方考消渴門》中有記載云：“消渴，無水也”，“無水”意味著津液的虧虛，此處說明了“陰虛”亦為“消渴癥”的主要病機(jī)，并且消渴日久多有兼癥“或蒸熱虛汗，肺痿勞嗽”，可見“消渴癥”易并發(fā)“肺癆”早已被發(fā)現(xiàn)。兩病的病機(jī)皆初起為陰虛證，兩病合并后則陰虛日重，陰損及陽，氣陰兩虛，陰陽俱虛，治療上宜益氣養(yǎng)陰為上。針對以上病因病機(jī)，本次研究的觀察組采用黃芪注射液輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病患者，黃芪性微溫，味甘，歸肺脾經(jīng)，可大補(bǔ)脾肺之氣，益衛(wèi)固表，具有補(bǔ)氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹之功效。

本文研究黃芪注射液輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病患者的臨床療效，結(jié)果顯示輔助給予黃芪注射液后，患者病灶吸收有效率為87.5%，肺部空洞閉合率為35.0%，與對照組(病灶吸收有效率67.5%，空洞閉合率15.0%)相比，具有顯著性優(yōu)勢，說明，黃芪注射液輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病具有顯著的療效。黃芪注射液輔助治療可顯著提高患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，恢復(fù)機(jī)體受損的免疫功能；降低患者體內(nèi)過高的TNF-α、MCP-1水平，改善患者因TNF-α和MCP-1過度表達(dá)而引起的炎癥損傷狀態(tài)；降低患者體內(nèi)的IL-6水平，抑制Th1/Th2漂移，促進(jìn)Th1/Th2平衡，從而發(fā)揮療效。