鄢國清，易 成，薛 紅，龍 浪，李俏琪，李雙雙

1.四川大學華西醫(yī)院(成都 610041)；2.湖北民族大學附屬民大醫(yī)院(恩施 445000); 3.成都中醫(yī)藥大學(成都 611130)

惡性腫瘤的發(fā)病率日益增高，2018年美國癌癥學全球癌癥數(shù)據(jù)最新統(tǒng)計，2018年大約有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例[1]，惡性腫瘤已成為僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因，嚴重威脅人們的生命和健康。除了手術、化療、放療、靶向、免疫等治療方法外，中醫(yī)、中藥在腫瘤治療中也廣泛應用。腫瘤在傳統(tǒng)中醫(yī)學上屬于癥瘕積聚陰病范圍，認為腫瘤的發(fā)病是正氣不足，邪氣內(nèi)聚，積之而成。正氣不足，陰陽失衡，臟腑失調(diào)，氣血失暢，情志失和，邪毒浸淫進而導致氣滯、血瘀、痰凝、濕聚、熱毒等“內(nèi)邪”，內(nèi)邪久踞，發(fā)為腫瘤。針灸具有補虛、瀉實、調(diào)和陰陽、疏通經(jīng)絡的功效，通過對穴位刺激調(diào)節(jié)機體功能，祛邪扶正?，F(xiàn)代醫(yī)學通過臨床觀察、細胞學及分子生物學等研究發(fā)現(xiàn)針灸能調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，提高機體免疫力，抑制腫瘤生長，改善患者臨床癥狀，對腫瘤的治療具有重要的臨床意義。

1 調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境 惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫系統(tǒng)密切相關，腫瘤細胞利用各種免疫抑制機制，建立一個強免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)，抑制機體免疫力，進而逃避免疫監(jiān)視，促進腫瘤細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移[2]。大量臨床實驗及動物實驗證明針灸可以通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)對機體免疫進行調(diào)節(jié)，增強腫瘤患者免疫力，達到預防和治療腫瘤的目的。

1.1 調(diào)節(jié)T細胞及其亞群 T細胞介導的細胞免疫對免疫系統(tǒng)識別和破壞腫瘤細胞起著關鍵作用，是腫瘤細胞免疫的主要途徑。曾榮華等[3]通過研究針灸“足三里”對患者T淋巴細胞亞群的影響，發(fā)現(xiàn)針灸能顯著提高患者外周血T細胞總數(shù)，提高CD4+T細胞亞群百分率，調(diào)整CD4+T/CD8+T比值，提高細胞免疫。吳云等[4]采用二乙基亞硝胺(DEN)化學誘導法建立肝細胞肝癌(HCC)大鼠模型,選取“足三里、陽陵泉、太沖穴”進行脈絡刺血干預。研究發(fā)現(xiàn)針灸可以提高小鼠模型外周血T細胞總數(shù)，特別是CD4+T細胞受針灸影響最為明顯。劉志丹等[5]通過艾灸H22荷瘤小鼠“大椎穴”發(fā)現(xiàn)針灸能下調(diào)荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg細胞(調(diào)節(jié)性T細胞)的體外增殖能力。CD4+CD25+Treg細胞是免疫抑制細胞，下調(diào)其增值能力可減少對機體T細胞增殖的抑制作用，進而提高T細胞的免疫功能，抑制腫瘤細胞生長。

1.2 激活自然殺傷細胞(NK細胞) NK細胞具有強大的細胞毒性，在疾病的早期階段具有重要的免疫監(jiān)視作用，能早期識別和根除腫瘤細胞，在腫瘤先天免疫應答中發(fā)揮重要作用，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。針灸可增加NK細胞數(shù)量和增強NK細胞活性,促進NK細胞分泌因子(如干擾素-γ、腫瘤壞死因子、粒細胞巨噬細胞刺激因子等)增強機體抗腫瘤免疫[6]。閆亞南[7]通過對HCC小鼠模型進行直接針灸、艾灸及空白組的對照研究，發(fā)現(xiàn)針灸或者艾灸HCC小鼠模型“肝俞穴”能顯著提高小鼠模型外周血NK細胞的數(shù)量和活性。

1.3 活化巨噬細胞(Mφ細胞) Mφ細胞在腫瘤免疫中不僅作為APC提成抗原細胞，還是腫瘤溶解的效應細胞，激活后可產(chǎn)生多種殺傷腫瘤細胞的效應因子，具有重要的抗腫瘤作用。朱文蓮等[8]發(fā)現(xiàn)艾灸免疫低下小鼠的大椎穴,可顯著增強巨噬細胞吞噬功能,提高非特異性免疫功能。楊志新等[9]在探討艾灸抑瘤效應的免疫學機理時發(fā)現(xiàn)，艾灸荷瘤小鼠“大椎穴”可提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬率及吞噬指數(shù)，促進巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子、一氧化氮、IL-1等多種效應分子，起到正向調(diào)節(jié)免疫的作用。李英等[10]在研究針灸對腫瘤的抑制作用時也發(fā)現(xiàn)，針灸對巨噬細胞具有活化作用，能增強巨噬細胞的吞噬活力，增強機體免疫力。

1.4 激活淋巴因子活化的殺傷細胞(LAK)和腫瘤浸潤的淋巴細胞(TIL) 大量研究表明LAK細胞和TIL細胞具有明顯的腫瘤殺傷活性，LAK細胞分為NK-LAK細胞和T-LAK細胞，分別由NK細胞和T細胞衍生而來，對腫瘤細胞具有非特異性殺傷力。TIL細胞大多數(shù)是T細胞，具有廣譜抗腫瘤作用。袁民等[11]在研究艾灸對荷小鼠免疫功能影響的試驗中發(fā)現(xiàn)艾灸能提高LAK細胞活性，增加其非特異性抗腫瘤作用。陳云飛等[12]發(fā)現(xiàn)艾灸血清能促進TIL細胞誘生TNF-α和IFN-γ，顯著提高TIL培養(yǎng)上清液中的TNF-α含量,增強TIL產(chǎn)生IFN-γ的水平，這些細胞因子在一定程度上增強了機體抗腫瘤免疫能力。

1.5 調(diào)節(jié)細胞因子 腫瘤細胞通過分泌TGF-β、IL-10等抑制性細胞因子抑制T細胞和固有免疫細胞(包括NK細胞、巨噬細胞等)的功能從而抑制免疫應答，導致機體免疫功能下降。王睿[13]以HepG2荷瘤裸鼠模型為載體，進行了電針控瘤干預，實驗發(fā)現(xiàn)電針能下調(diào)TGF-β1的表達，正向調(diào)節(jié)免疫功能，抑制HepG2腫瘤細胞增殖和遷徙。付鈴[14]在Ⅲ-Ⅳ期腫瘤患者的臨床試驗及荷瘤小鼠的動物試驗中發(fā)現(xiàn)麥粒灸可使腫瘤機體內(nèi)外周血清IL-10表達下調(diào)，減少對機體免疫抑制，增強機體抗腫瘤的免疫能力。

2 抑制腫瘤生長

2.1 拮抗突變 腫瘤的發(fā)生與基因突變密切相關，正常的細胞在基因調(diào)控下增殖、分化、凋亡，在各種致癌因素作用下，正常細胞發(fā)生突變，在基因水平失去對生長的調(diào)控，發(fā)生單克隆性異常增值導致腫瘤的發(fā)生。因此有效的拮抗細胞突變是防治腫瘤的發(fā)生重要措施。張世敏等[15]進行了針灸抗細胞突變的研究，試驗發(fā)現(xiàn)針灸環(huán)磷酰胺誘變小鼠“足三里”、艾灸“關元穴”能顯著降低骨髓嗜多染紅細胞微核率和染色體畸變率，而微核是染色體受損后產(chǎn)生的染色體片段，是檢測細胞突變程度的敏感指標。試驗表明針灸能穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境，修復致癌物質(zhì)引起的染色體損傷，起到拮抗突變的作用。

2.2 抑制腫瘤細胞增殖 惡性增殖是腫瘤細胞最突出的特征,細胞增殖周期中的S期是DNA倍增階段,在一定程度上反映細胞的增殖能力。增殖細胞核抗原(PCNA)是細胞核內(nèi)的一種高度保守的蛋白質(zhì),是細胞周期S 期特異性標志,反映細胞的增殖程度。張樂等[16]發(fā)現(xiàn)艾灸肝癌裸鼠“大椎穴”能降低其PCNA蛋白、CyclinD1mRNA和CDK4mRNA表達，抑制腫瘤細胞分期，從而抑制腫瘤細胞增殖。

2.3 促進腫瘤細胞凋亡 腫瘤不僅僅是一種增殖、分化異常的疾病，細胞的凋亡異常也是人們研究重點。其中凋亡相關基因bcl-2基因家族與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，bcl-2為重要的細胞凋亡抑制基因,bcl-2蛋白的過量表達能使細胞體外生存期延長,并且會使腫瘤對射線、化療藥物等有明顯抵抗作用。bax基因具有促進細胞凋亡功能,其編碼的蛋白能與bcl-2蛋白形成異二聚體,抵消bcl-2蛋白對細胞凋亡的抑制作用。劉冰[17]發(fā)現(xiàn)針刺“足三里穴”、艾灸“關元穴”能顯著降低荷瘤小鼠腫瘤細胞bcl-2蛋白表達、提高bax蛋白表達、降低bcl-2/bax比值。成澤東等[18]發(fā)現(xiàn)針灸“肺俞穴”同樣具有降低bcl-2蛋白表達的功能,并且與紫杉醇化療聯(lián)合能協(xié)同增效，促進腫瘤細胞凋亡,增強抗腫瘤作用。

2.4 抑制腫瘤細胞遷徙轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤的特性就是侵襲、轉(zhuǎn)移，是腫瘤治療的難點，也是導致腫瘤高死亡率的重要原因。其中IL-17/VEGF信號通路與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移關系密切，IL-17 主要通過激活STAT3 上調(diào)血管生成因子 VEGF增強腫瘤的血行擴散與轉(zhuǎn)移[19]?；粲昙裑20]通過觀察麥粒灸“足三里穴”輔助化療對惡性腫瘤患者血清IL-17和VEGF水平的變化情況，以及對轉(zhuǎn)移復發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)麥粒灸可以降低腫瘤機體血清IL-17水平，下調(diào)血清中VEGF的表達，調(diào)控IL-17/VEGF信號通路，抑制腫瘤血管生成，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)的發(fā)生率。

3 改善惡性腫瘤患者臨床癥狀

3.1 改善消化道反應 消化道反應是惡性腫瘤患者病程中最常見的癥狀之一，嚴重影響患者生活質(zhì)量和治療依從性，常規(guī)的抑酸、護胃、止吐等對癥治療往往維持時間短、治療時間長、癥狀反復，不能達到臨床滿意的治療效果。陳孟等[21]研究發(fā)現(xiàn)針灸足三里、內(nèi)關、天樞等穴可以提高內(nèi)臟感覺閾值,提高胃順應性，能有效的改善惡性腫瘤患者的惡心、嘔吐癥狀。程傳剛[22]等發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎上加用針灸,能有效改善癌性厭食癥狀提高患者營養(yǎng)狀況。朱穎等[23]發(fā)現(xiàn)針灸治療能緩解惡性腫瘤患者的腹脹癥狀，特別是對于輕度腹脹患者能達到很好的效果。邢向榮等[24]發(fā)現(xiàn)針灸能快速緩解化療患者頑固性呃逆，其治療起效快、維持時間長，有效率高，能快速緩解患者癥狀，減輕痛苦。大量的臨床試驗證實針灸能有效的改善腫瘤病程及治療后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、厭食、呃逆等消化道癥狀，且無嚴重不良反應，在臨床中已廣泛應用。

3.2 減輕骨髓抑制 骨髓抑制是惡性腫瘤放化療中常見的毒副反應，會嚴重影響腫瘤患者的治療劑量、周期及療效。研究表明針灸可以調(diào)節(jié)身體氣血平衡，減輕放化療毒性，保護造血功能、減輕化療過程中引起的骨髓抑制，特別是對化療后白細胞下降有明顯治療作用。路玫等[25]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)針灸可以上調(diào)CTX骨髓抑制小鼠模型骨髓細胞中XPD蛋白表達，促進細胞受損DNA核苷酸切除修復，減輕骨髓抑制、保護造血功能、增加外周血白細胞數(shù)量。楊燕艷等[26]對38例化療后骨髓抑制患者進行針灸足三里、三陰交、合谷、大椎、中脘、膈俞等穴位治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受針灸治療患者白細胞下降例數(shù)及下降趨勢明顯少于對照組,針灸還能在一定程度上促進白細胞上升。

3.3 緩解癌痛 癌痛是腫瘤晚期患者較為常見的癥狀,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,臨床中常以阿片類藥物進行止痛。但阿片類藥物常常會出現(xiàn)明顯的副作用及成癮性。針灸治療癌痛已在臨床上得到廣泛應用。譙代萍等[27]也發(fā)現(xiàn)針灸聯(lián)合藥物止痛對癌痛患者有更好的治療效果，并在一定程度上減輕止痛藥物引起的頭暈、乏力、惡心、嘔吐等毒副作用。

3.4 調(diào)節(jié)精神壓力，緩解疲勞 惡性腫瘤患者，特別是晚期患者，往往因為腫瘤負荷、腫瘤治療、心理壓力等機體和精神因素出現(xiàn)失眠、抑郁、恐懼、倦怠、疲乏等臨床癥狀。目前尚無有效的干預治療。

4 小 結(jié)

針灸對惡性腫瘤的抑瘤及免疫調(diào)節(jié)的研究多見于動物實驗，理論上對腫瘤治療有效，但沒有足夠的證據(jù)證明針灸治療能延長患者無進展生存期和中位生存期。黨東等[28]通過對48例晚期惡性腫瘤患者艾灸治療前后的觀察同樣發(fā)現(xiàn)，艾灸能改善患者的生活質(zhì)量及中醫(yī)癥候，增加患者血紅蛋白濃度及免疫細胞，提高患者免疫力。腫瘤根據(jù)其不同瘤種、病理類型、分期、個體差異等，需制定個體化、多學科綜合治療方案，針灸配合常規(guī)的腫瘤治療能增強患者免疫力，一定程度上抑制腫瘤生長、增加抗腫瘤療效，減輕藥物毒副反應，提高患者的生活質(zhì)量。對于控制腫瘤并發(fā)癥、腫瘤治療副反應有明顯的輔助治療意義，其創(chuàng)傷小，費用低,值得臨床應用。