上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心生化研究室，上海 200030

非典型抗精神病藥（atypical antipsychotic drugs，AAPs）是精神科使用較廣泛的藥物，其抗精神病作用顯著，但往往帶來(lái)一系列不良反應(yīng)，其中體質(zhì)量增加是其主要癥狀，尤以施用氯氮平、奧氮平最為明顯[1]。其機(jī)制不甚清楚，可能與藥物通過(guò)阻斷H1受體、瘦素抵抗、激活5-羥色胺1A（5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A）受體等影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活動(dòng)以及影響與調(diào)節(jié)進(jìn)食相關(guān)的肽類物質(zhì)有關(guān)[2]。體質(zhì)量的過(guò)度增加與患者依從性降低，高血壓、高脂血癥、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。因此，減輕AAPs所帶來(lái)的體質(zhì)量增加，是目前臨床上亟待解決的難題之一。

托吡酯為天然單糖基右旋果糖硫化物，可增強(qiáng)γ-氨基丁酸A型受體（γ-aminobutiric acid type A receptors，GABAA）和（或）α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate，AMPA）受體而拮抗興奮性谷氨酸，抑制電壓門(mén)控的鈉、鈣通道，抑制碳酸酐酶等，近年來(lái)已用于酒精使用相關(guān)障礙、雙相障礙和進(jìn)食障礙等精神疾病的治療[4-5]。既往有研究表明，輔助托吡酯治療可顯著改善APPs所致的體質(zhì)量增加、胰島素抵抗等不良反應(yīng)，然而研究結(jié)果并不一致，同時(shí)研究的樣本量也不夠大。故本研究對(duì)托吡酯聯(lián)用AAPs影響體質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，探討托吡酯改善AAPs所致體質(zhì)量增加的療效，以期為指導(dǎo)臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、Cochrane Library以及PubMed、Embase、PsycINFO數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索文獻(xiàn)起始時(shí)間不限，截止時(shí)間為2019年3月。中文檢索字段包括“非典型抗精神病藥” “氯氮平” “奧氮平” “利培酮” “喹硫平” “齊拉西酮”“托吡酯”等。英文檢索過(guò)程首先以topiramate為主題詞在醫(yī)學(xué)主題詞表（Medical Subject Headings，MeSH）、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中的Emtree詞表進(jìn)行主題詞檢索，再進(jìn)行包括“topiramate” “epitomax” “atypical antipsychotic*”“second generation antipsychotic*” “olanzapine” “clozapin”“risperidone” “quetiapine” “ziprasidone”等的文獻(xiàn)檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者為使用AAPs治療的精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙等精神疾病患者。患者符合《國(guó)際疾病及有關(guān)健康問(wèn)題分類第10版》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）或《精神病協(xié)會(huì)診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition，DSM-Ⅳ）或《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder-3，CCMD-3）診斷標(biāo)準(zhǔn)。②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究組為常規(guī)治療合用托吡酯的患者，對(duì)照組為常規(guī)治療不合用托吡酯的患者。接受托吡酯治療的給藥種類、劑量和療程均不限。治療期間不聯(lián)用其他影響體質(zhì)量的藥物或干預(yù)措施。③患者年齡、性別不限。④主要結(jié)局指標(biāo)為RCT試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的體質(zhì)量值或其改變值，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）或其改變值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②僅有摘要而未查見(jiàn)全文的文獻(xiàn)。③數(shù)據(jù)不全或未報(bào)道的文獻(xiàn)。④結(jié)果不涉及體質(zhì)量或BMI的文獻(xiàn)。⑤文獻(xiàn)內(nèi)容為方法學(xué)研究或meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)。⑥研究對(duì)象為健康人群、妊娠期或哺乳期婦女或動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)。⑦研究對(duì)象使用過(guò)其他影響體質(zhì)量的藥物或其他種類的抗精神病藥物。

1.3 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)由2名研究者嚴(yán)格按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，遇到分歧與第3名研究者討論決定。同一研究多處發(fā)表時(shí)將數(shù)據(jù)最完整的一篇納入。未能獲取全文信息的通過(guò)郵件與通信作者聯(lián)系獲取。

1.4 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取采用自制表格，主要內(nèi)容：①研究基本信息，包括研究者姓名、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)等。②2組對(duì)象的年齡、所使用AAPs類型、托吡酯給藥劑量。③隨訪時(shí)間和樣本量大小。④所提取的結(jié)局指標(biāo)，包括體質(zhì)量、BMI（表 1）。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

Continued Tab

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為效應(yīng)值，區(qū)間估計(jì)使用95%置信區(qū)間（95% confidence intervals，95%CI），異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法表示。對(duì)納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)：當(dāng)P≥0.100、I2≤50%時(shí)，顯示納入各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，meta分析采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.100、I2＞50%時(shí)，顯示納入各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)值；合并效應(yīng)值是指全部入組研究的某觀察指標(biāo)改變量的加權(quán)平均值。同時(shí)根據(jù)藥物使用、數(shù)據(jù)提取等情況進(jìn)行亞組分析或敏感度分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取

按圖1進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，經(jīng)初檢獲取英文文獻(xiàn)421篇、中文文獻(xiàn)193篇，通過(guò)去重后剩余352篇，進(jìn)行閱讀標(biāo)題和摘要初篩后剩余100篇；進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行篩選，最終納入20篇RCT文獻(xiàn)[6-25]，其中英文文獻(xiàn)9篇[6-14]、中文文獻(xiàn)11篇[15-25]；經(jīng)統(tǒng)計(jì)共入組1 024例患者，其中英文文獻(xiàn)378例、中文文獻(xiàn)646例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literatures screening

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》里的針對(duì)RCT最新偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)表和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖的形式呈現(xiàn)（圖2、圖3）。由圖2的偏倚風(fēng)險(xiǎn)表可知：有3篇研究[10, 12, 17]呈高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其余均呈風(fēng)險(xiǎn)偏倚不確定。由圖3的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖可知：高風(fēng)險(xiǎn)的研究問(wèn)題在于未實(shí)施雙盲及研究報(bào)告結(jié)果不完整。

圖2 文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚表Fig 2 Risk bias table of the literatures

圖3 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig 3 Summary chart of bias risk of the literatures

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 體質(zhì)量 17篇研究[7-10, 12-18, 20-25]報(bào)道了治療前后體質(zhì)量水平或體質(zhì)量變化水平，總計(jì)納入892例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示I2=61%、P=0.001，認(rèn)為納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。根據(jù)提取的數(shù)據(jù)，針對(duì)干預(yù)后體質(zhì)量值與干預(yù)前后體質(zhì)量變化值進(jìn)行亞組分析（WMD=-4.23，95%CI-5.66～-2.81，P=0.000；WMD=-3.40，95%CI-7.55 ～ 0.75，P=0.110）； 總 的 合 并 效 應(yīng) 值 WMD=-4.09（95%CI-5.74～-2.44，P=0.000），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即托吡酯能有效改善AAPs所致體質(zhì)量增加（圖4）。

圖4 AAPs和托吡酯聯(lián)用對(duì)體質(zhì)量增加的控制效果的森林圖Fig 4 Forest plot of the effect of AAPs combined with topiramate on weight gain

2.3.2 BMI 13篇研究[6, 7, 9, 11, 15-19, 21, 23-25]報(bào)道了干預(yù)后BMI或其變化值，總計(jì)納入696例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=62%、P=0.002，認(rèn)為納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。同樣，根據(jù)提取的數(shù)據(jù)，針對(duì)BMI終值及前后變化值進(jìn)行亞組分析（WMD=-2.37，95%CI-3.02～ -1.71，P=0.000；WMD=-2.96，95%CI-4.05～-1.87，P=0.000）；總的合并效應(yīng)值 WMD=-2.42，95%CI-3.02～-1.82，P=0.000，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為托吡酯能夠有效降低AAPs所致的BMI增加。

圖5 AAPs和托吡酯聯(lián)用對(duì)BMI控制效果的森林圖Fig 5 Forest plot of the effect of AAPs combined with topiramate on BMI

2.3 敏感度分析

在報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)體質(zhì)量的17項(xiàng)研究中，若剔除Talaei等[7]在2016年發(fā)表的1篇文獻(xiàn)則異質(zhì)性檢驗(yàn)由原來(lái)的I2=61%（P=0.001），降為I2=33%（P=0.100）。同時(shí)總的合并效應(yīng)值（WMD=-2.40，95%CI-3.28～-1.52，P=0.000）較去除前的總效應(yīng)值（WMD=-4.09，95%CI-5.74～-2.44，P=0.000）精度更高。

同理，在報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)BMI的13項(xiàng)研究中，若剔除孫乃建[19]與劉增龍等[23]發(fā)表的2篇文獻(xiàn)則異質(zhì)性檢驗(yàn)由原來(lái)的I2=62%（P=0.002），降為I2=0（P=0.460）?？偟暮喜⑿?yīng)值由原來(lái)的WMD=-2.42（95%CI-3.02～-1.82，P=0.000），變成 WMD=-2.52（95%CI-2.93～ -2.11，P=0.000）。

2.4 療效及安全性

這項(xiàng)對(duì)20個(gè)RCT包含1 024名精神分裂癥譜系障礙患者的meta分析表明，在AAPs治療中添加托吡酯，無(wú)論是體質(zhì)量還是BMI都有明顯的降低。我們對(duì)沒(méi)有特定語(yǔ)言限制的RCT進(jìn)行綜合meta分析提示：托吡酯100～300 mg/d連續(xù)使用6～24周的患者的體質(zhì)量、BMI均顯著降低。

在安全性方面，12篇文獻(xiàn)[6, 9-12, 15-19, 23, 25]報(bào)道了試驗(yàn)過(guò)程中的不良反應(yīng)。絕大部分研究提示：試驗(yàn)組與對(duì)照組間的不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。僅劉麗等[18]在2007年發(fā)表的文獻(xiàn)顯示試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。Afshar等[11]發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)多為輕度至中度（如嗜睡、口干、乏力、頭暈等），且一般在用藥早期出現(xiàn)。

3 討論

本文結(jié)果表明，托吡酯與抗精神病藥物配伍是減輕精神分裂癥譜系患者體質(zhì)量增加的一種有效和安全的治療選擇。本次meta分析的主要結(jié)局指標(biāo)為體質(zhì)量和BMI，其結(jié)果均顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別去除影響較大的研究后，異質(zhì)性結(jié)果顯示P＞0.100，即異質(zhì)性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；合并效應(yīng)值置信區(qū)間的精度也相應(yīng)提高。

根據(jù)提取數(shù)據(jù)的不同進(jìn)行亞組分析后，干預(yù)后體質(zhì)量與BMI值及合并后的總效應(yīng)值均提示，在改善AAPs所致體質(zhì)量增加方面，托吡酯組明顯優(yōu)于對(duì)照組。在干預(yù)前后差值的亞組比較中，顯示了非常大的異質(zhì)性，可能與納入的研究樣本量小、試驗(yàn)時(shí)間不同、托吡酯使用劑量不一致有關(guān)。

Batterham等[26]認(rèn)為體質(zhì)量基線低的人在經(jīng)減重干預(yù)后，減重效果更加迅速且更顯著。Goh等[27]的meta分析中也得出了類似結(jié)論：使用AAPs治療的精神疾病患者中，BMI＜25 kg/m2的患者使用托吡酯后減重效果更明顯；并且，在對(duì)患者所在地區(qū)進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，歐美地區(qū)患者的體質(zhì)量變化小于東南亞地區(qū)，而這一差異可能是由于歐美地區(qū)患者體質(zhì)量基線值高于東南亞地區(qū)患者；同時(shí)發(fā)現(xiàn)減重效果與基線癥狀嚴(yán)重程度也有關(guān)，基線癥狀重的患者其托吡酯減重效果更加明顯；藥物使用方面，較使用氯氮平的患者，托吡酯對(duì)使用奧氮平的精神分裂癥患者的減重效果更加明顯，但托吡酯對(duì)不同AAPs所致體質(zhì)量增加的影響需要更加系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。另有meta分析[28]表明，在使用托吡酯8、10、12、24周的結(jié)果中，第10、12周的托吡酯干預(yù)效果更加突出。

托吡酯改善患者體質(zhì)量增加的機(jī)制目前尚不明確，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①在各種動(dòng)物模型中，已證實(shí)托吡酯可降低動(dòng)物食欲并降低能量利用率[29-31]。②托吡酯可直接增強(qiáng)葡萄糖代謝過(guò)程中對(duì)胰島素的敏感度，從而提高葡萄糖代謝率，引起厭食等[32]。③托吡酯可刺激脂肪組織和骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶，抑制參與脂肪合成中起關(guān)鍵作用的碳酸酐酶[33]。

大多數(shù)報(bào)道[6,10-12,34]提示：在治療過(guò)程中，托吡酯的不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、厭食、共濟(jì)失調(diào)、心電圖改變。報(bào)道最多關(guān)于托吡酯的不良反應(yīng)是感覺(jué)異常[35]。托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑（對(duì)碳酸酐酶亞型Ⅱ和Ⅳ表現(xiàn)出選擇性），感覺(jué)異常是這種效應(yīng)的典型癥狀[36]；并且，這一不良反應(yīng)可能與其改善患者體質(zhì)量增加的作用相關(guān)。

雖然本研究檢索全面，文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，但仍存在以下不足：①本研究包括20個(gè)RCT，但每項(xiàng)研究的樣本量相對(duì)較小，而且大多試驗(yàn)中的信息有限或不完整，這可能會(huì)降低研究結(jié)果的全面性和準(zhǔn)確性。②本研究納入文獻(xiàn)均為公開(kāi)發(fā)表的RCT文獻(xiàn)，缺乏未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、研究數(shù)據(jù)和會(huì)議交流等，可能會(huì)遺漏托吡酯降低AAPs所致體質(zhì)量增加的RCT文獻(xiàn)（尤其是陰性結(jié)果的RCT文獻(xiàn)）而產(chǎn)生發(fā)表偏倚。另外，我們的meta分析應(yīng)考慮偏倚風(fēng)險(xiǎn)，以上20篇RCT中有3篇呈高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，且缺乏低風(fēng)險(xiǎn)偏倚的研究。③本研究納入的RCT文獻(xiàn)多為短期隨訪，最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間是24周，因此無(wú)法得出托吡酯干預(yù)對(duì)AAPs所致體質(zhì)量增高的長(zhǎng)期干預(yù)效果及停止干預(yù)后療效能否保持的結(jié)論。

綜上，托吡酯能有效改善AAPs所引起的體質(zhì)量增加及BMI增加，其可能的作用機(jī)制包括降低食欲、提高糖代謝以及抑制碳酸酐酶，其不良反應(yīng)輕且與對(duì)照組無(wú)顯著差異。