陳真竹 楊紅

[摘要] 近年來(lái)以早發(fā)精神分裂癥為研究樣本，探討精神分裂癥發(fā)病的病理機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)。神經(jīng)影像學(xué)因其無(wú)創(chuàng)、直觀等優(yōu)點(diǎn)已成為早發(fā)精神分裂癥研究的重要技術(shù)。本文概述了早發(fā)精神分裂癥的結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像和功能性神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)研究進(jìn)展，通過(guò)多種腦影像學(xué)數(shù)據(jù)分析方法發(fā)現(xiàn)了早發(fā)精神分裂癥患者腦部某些區(qū)域的改變，探討與該疾病可能的關(guān)聯(lián)。

[關(guān)鍵詞] 早發(fā)精神分裂癥;青少年型精神分裂癥;兒童型精神分裂癥;神經(jīng)影像學(xué);結(jié)構(gòu)影像;功能影像

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（c）-0033-04

[Abstract] In recent years， early-onset schizophrenia as a research sample， to explore the pathogenesis of schizophrenia is the current research focus. Neuroimaging has become an important technique in the study of early-onset schizophrenia due to its noninvasive and intuitive advantages. This paper summarizes the research progress of structural neuroimaging and functional neuroimaging of early-onset schizophrenia， and found the changes of some brain regions in patients with early-onset schizophrenia through various methods of brain imaging data analysis， to explore the possible association with the disease.

[Key words] Early-onset schizophrenia; Adolescent-onset schizophrenia; Childhood-onset schizophrenia; Neuroimaging; Structural image; Functional image

精神分裂癥是一組涉及感知覺(jué)、思維、情感和行為等多方面障礙以及精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)的重性精神病，至今病因未明，多表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征。作為病因探討過(guò)程中的一種重要假說(shuō)，神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)推測(cè)精神分裂癥患者在大腦發(fā)育進(jìn)程中可能出現(xiàn)神經(jīng)元發(fā)育異常，從而導(dǎo)致腦功能紊亂[1]。早發(fā)精神分裂癥（early-onset schizophrenia，EOS）指發(fā)病年齡<18歲的精神分裂癥，該亞型發(fā)病罕見(jiàn)且嚴(yán)重，又可分為兒童型精神分裂癥（childhood-onset schizophrenia，COS，發(fā)病年齡<13歲）和青少年型精神分裂癥（adolescent-onset schizophrenia，AOS，發(fā)病年齡13～<18歲）。相比成年后發(fā)病的精神分裂癥，EOS受到環(huán)境因素的影響較小，與遺傳因素更相關(guān)。因此以EOS患者作為研究樣本，有助于從神經(jīng)發(fā)育角度發(fā)現(xiàn)精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)病理機(jī)制。

神經(jīng)影像學(xué)可以對(duì)精神分裂癥患者從腦結(jié)構(gòu)成像和腦功能成像兩個(gè)方面進(jìn)行研究，腦結(jié)構(gòu)成像主要有：X線(xiàn)計(jì)算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）和結(jié)構(gòu)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）;腦功能成像主要包括：功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）與磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[2]。

1 EOS結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究

對(duì)成人精神分裂癥患者的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其存在皮質(zhì)萎縮、腦室擴(kuò)大、腦溝增寬等腦結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)[3]，且早發(fā)（<18歲）患者的腦結(jié)構(gòu)異常較成人（≥18歲）患者更顯著[4]。

1.1 EOS的CT研究

CT是較早發(fā)展起來(lái)的影像技術(shù)，也是最早被運(yùn)用于精神分裂癥患者腦部成像研究的影像方法。有學(xué)者對(duì)大量的EOS患者進(jìn)行腦區(qū)CT掃描后發(fā)現(xiàn)，患者腦結(jié)構(gòu)異常以腦體積和灰質(zhì)體積（gray matter，GM）減小、腦室擴(kuò)大、腦溝增寬、大枕大池、蛛網(wǎng)膜囊腫為主[4-5]，腦室改變主要有側(cè)腦室顳角和第三腦室擴(kuò)大[6]。腦體積減少區(qū)域發(fā)現(xiàn)的主要有前額葉GM、海馬、小腦和正中矢狀丘腦，但胼胝體的正中矢狀面積是增加的，可能是對(duì)GM體積減小的一種代償[7]。縱向腦CT研究顯示，AOS患者全腦體積及GM體積呈逐漸減小趨勢(shì)，同時(shí)腦室容積和腦室與全腦的體積比呈逐漸增大趨勢(shì)[8]。程祖勝等[9]發(fā)現(xiàn)EOS患者的CT圖像上存在松果體病理性鈣化。松果體是人體“生物鐘”調(diào)控中心，具有調(diào)整晝夜節(jié)律，影響和干預(yù)人類(lèi)睡眠與覺(jué)醒、情緒、智力等。因此推測(cè)松果體鈣化可能是導(dǎo)致EOS的原因之一。

1.2 EOS的結(jié)構(gòu)磁共振研究

與CT影像技術(shù)比較，MRI具有無(wú)電離輻射、良好的軟組織分辨率、多平面顯影、更準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)變化定位等優(yōu)點(diǎn)，有助于EOS進(jìn)一步研究。

與成人的腦結(jié)構(gòu)MRI研究結(jié)果相似，EOS和COS患者相較于健康人群存在顳葉[10]、頂葉[11]、額葉[12]皮層的GM體積減少。這些腦區(qū)與認(rèn)知減退、行為紊亂、幻覺(jué)妄想等功能障礙相關(guān)。其他常見(jiàn)報(bào)道的EOS和COS患者的腦結(jié)構(gòu)改變包括全腦體積減小[13]，側(cè)腦室體積增大[14-15]，小腦[16]和丘腦[17]GM減小、左側(cè)前扣帶回[18]及腦島灰質(zhì)體積明顯減小[19]。少見(jiàn)的報(bào)道有海馬體積顯著縮小[20]，海馬腦區(qū)與人類(lèi)記憶相關(guān)?？蝾~皮層是調(diào)節(jié)情緒及社會(huì)行為的重要腦區(qū)，該腦區(qū)損傷引起的癥狀與精神分裂癥患者癥狀存在相似性。張海三等[21]運(yùn)用結(jié)構(gòu)磁共振研究發(fā)現(xiàn)，EOS組中雙側(cè)大腦半球Ⅲ型眶額皮層外側(cè)溝區(qū)模式的構(gòu)成比高于正常組，可能是精神分裂癥發(fā)病的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)5年縱向研究[22]顯示EOS患者的腦體積縮小順序?yàn)椤绊斎~至額葉”，最早出現(xiàn)這種情況的是頂葉皮層，隨后在青春期發(fā)展到顳葉和額葉GM，隨著時(shí)間的推移，減小的其他腦區(qū)包括小腦、海馬、丘腦和胼胝體，且側(cè)腦室進(jìn)行性增大。COS、EOS和成人精神分裂癥之間的神經(jīng)生物學(xué)存在連續(xù)性[23]。

對(duì)于不同的腦區(qū)異常，推測(cè)可能原因?yàn)椋孩倬穹至寻Y為患者腦結(jié)構(gòu)廣泛區(qū)域異常綜合的結(jié)果;②各研究的研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象的確定、腦體積測(cè)量技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法存在差異。同時(shí)，有部分研究發(fā)現(xiàn)AOS患者腦結(jié)構(gòu)并未發(fā)現(xiàn)異常，說(shuō)明至今無(wú)法準(zhǔn)確判定EOS患者大腦結(jié)構(gòu)存在異常。

2 EOS功能影像學(xué)研究

2.1 功能磁共振研究

fMRI技術(shù)為當(dāng)前運(yùn)用于精神分裂癥的熱門(mén)研究手段，具有無(wú)創(chuàng)和良好的時(shí)空間分辨率等優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)其血氧水平依賴(lài)（blood oxygen level dependent，BOLD）信號(hào)的特點(diǎn)，可劃分為靜息態(tài)fMRI和任務(wù)態(tài)fMRI。研究顯示，人在靜息態(tài)下腦的耗氧量占人體總耗氧量的70%～80%，而任務(wù)態(tài)人腦相較于靜息態(tài)只增加5%～10%，因此靜息態(tài)fMRI的研究意義要大于任務(wù)態(tài)fMRI。靜息態(tài)fMRI的主要研究方法包括低頻振幅研究（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、局部一致性研究（regional homogeneity，ReHo）和功能連接法研究（functional connectivity，F(xiàn)C）。

2.1.1 低頻振幅研究? ALFF于2007年由Zang等[24]首次提出，主要通過(guò)數(shù)據(jù)分析研究腦部功能磁共振低頻段（0.01～0.08 Hz）信號(hào)，該方法的原理是用不同腦區(qū)每個(gè)體素低頻振幅的大小來(lái)衡量每個(gè)體素血氧濃度依賴(lài)性的強(qiáng)弱，進(jìn)而反映靜息狀態(tài)下各個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度。在對(duì)成人精神分裂癥的研究中發(fā)現(xiàn)ALFF值有顯著改變，說(shuō)明腦功能活動(dòng)存在異常[25]。Zheng等[26]發(fā)現(xiàn)，AOS的雙側(cè)眶額皮質(zhì)ALFF顯著增加，而腹前葉ALFF顯著降低，且雙側(cè)眶額皮質(zhì)ALFF顯著增加與陽(yáng)性與陰性癥狀量表中的陰性癥狀評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。熊燕兵[27]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，EOS患者組存在多腦區(qū)ALFF值增高，包括左側(cè)額上回、左側(cè)枕葉、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)距狀溝、左側(cè)楔前葉和左側(cè)扣帶回;ALFF值降低的腦區(qū)包括右側(cè)顳上回和右側(cè)小腦后葉。分析這些腦區(qū)主要涉及腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及額葉-丘腦-小腦環(huán)路，這些腦區(qū)異?？勺鳛榉治鼍穹至寻Y發(fā)病的可能原因。

2.1.2 局部一致性研究? ReHo方法是處理靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的另一種分析方法，其理論基礎(chǔ)是：處于特定條件下功能腦區(qū)的體素具有較高的時(shí)間一致性。ReHo通過(guò)評(píng)價(jià)在同一時(shí)間序列中BOLD信號(hào)波動(dòng)的相似性程度，來(lái)反映各腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)在同時(shí)間上的一致性程度。ReHo異常推測(cè)可能原因?yàn)榫植可窠?jīng)元同步性活動(dòng)的產(chǎn)生機(jī)制與調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)異常。Wang等[28]發(fā)現(xiàn)，AOS患者雙側(cè)上內(nèi)側(cè)前額葉皮層ReHo值明顯升高，左側(cè)顳上回、右側(cè)前中央小葉、右側(cè)頂葉和左側(cè)副中心小葉ReHo值明顯降低。崔曉紅等[29]對(duì)EOS全腦靜息態(tài)功能磁共振掃描發(fā)現(xiàn)EOS患者ReHo明顯增高的腦區(qū)包括右側(cè)額中回和右側(cè)額上回。當(dāng)前相關(guān)研究仍然較少，研究結(jié)果存在不一致性。

2.1.3 功能連接法研究? 國(guó)內(nèi)外對(duì)EOS患者的fMRI的功能連接（FC）法分析發(fā)現(xiàn)，這些患者的腦部功能連接異常有表現(xiàn)為局部腦區(qū)的，也有表現(xiàn)為全腦的，腦部功能連接有升高的，也有下降的。Wang等[30]進(jìn)行的研究結(jié)果顯示：EOS患者存在顯著改變的功能連接密度，涉及的腦區(qū)主要為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下區(qū)域，與視聽(tīng)信息處理，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和社會(huì)認(rèn)知關(guān)系密切。Tang等[31]研究報(bào)道，EOS患者的內(nèi)側(cè)額回和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的其他區(qū)域之間的功能連接增加，這些異?？赡苁钱惓?nèi)省導(dǎo)向的心理活動(dòng)的來(lái)源。在靜息狀態(tài)下，Zhou等[32]研究發(fā)現(xiàn)AOS患者存在著廣泛的與扣帶回之間異常功能連接的腦區(qū)，包括與扣帶回功能連接減低及增強(qiáng)。國(guó)內(nèi)研究中程龍[33]發(fā)現(xiàn)EOS患者存在較多聯(lián)合腦區(qū)FC增高，這些聯(lián)合腦區(qū)涉及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（包括言語(yǔ)和聽(tīng)覺(jué)區(qū)域），即這些腦網(wǎng)絡(luò)存在神經(jīng)活性增加，視覺(jué)皮層存在神經(jīng)活性紊亂。

對(duì)EOS患者的動(dòng)態(tài)功能連接模式的研究發(fā)現(xiàn)，不同狀態(tài)下的連接模式是不同的，也就是說(shuō)EOS患者的大腦信號(hào)異常是動(dòng)態(tài)波動(dòng)的，并不是恒定不變的[34]。這一發(fā)現(xiàn)能夠解釋現(xiàn)有橫向研究結(jié)果的不一致性。因此對(duì)于今后腦功能連接的研究，有必要著手于探究精神分裂癥患者大腦信號(hào)的動(dòng)態(tài)性變化，這一研究方向可能將是深入研究精神分裂癥的生理學(xué)病理機(jī)制的更佳途徑。

2.2 彌散張量研究

DTI技術(shù)是目前唯一非侵入性，通過(guò)觀察和跟蹤白質(zhì)纖維束并反映其解剖連通性方向，來(lái)評(píng)價(jià)各腦區(qū)白質(zhì)纖維束的走形方向和纖維束結(jié)構(gòu)的完整性的技術(shù)。測(cè)量指標(biāo)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值的大小直接反映各向異性強(qiáng)弱，進(jìn)而反映纖維束結(jié)構(gòu)排列規(guī)律緊密情況，即髓鞘完整性、纖維致密性及平行性，最終得以了解腦白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的完整性。運(yùn)用DTI技術(shù)對(duì)AOS患者進(jìn)行的研究顯示，存在早期大腦腦白質(zhì)完整性異常，發(fā)現(xiàn)的這些異常白質(zhì)腦區(qū)可能與患兒的注意力、記憶、動(dòng)機(jī)、高級(jí)執(zhí)行功能缺陷等相關(guān)。大量的研究[35-37]顯示EOS患者的一系列不同大腦區(qū)域的FA值低于正常對(duì)照組，包括額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)、胼胝體、扣帶回、上縱束、下縱束、額枕束、皮質(zhì)脊髓束、前丘腦的輻射、視輻線(xiàn)、穹隆、后海馬和小腦。

結(jié)果比較一致的方面是，EOS患者相對(duì)于健康人群存在多部位腦區(qū)FA減低。然而，不同研究顯示FA值減低腦區(qū)存在不一致性，可能與納入EOS患者的復(fù)雜性、異質(zhì)性、研究方法的多樣性及疾病本身的動(dòng)態(tài)性有關(guān)。

3 小結(jié)

神經(jīng)影像學(xué)已是研究EOS的熱門(mén)方法，現(xiàn)階段已有對(duì)EOS的大量神經(jīng)影像學(xué)研究，但各研究控制因素等的不同帶來(lái)結(jié)果不盡一致。相對(duì)一致的發(fā)現(xiàn)是結(jié)構(gòu)腦影像中進(jìn)行性皮層灰質(zhì)體積減少、側(cè)腦室體積增大、邊緣系統(tǒng)及小腦等體積減少。腦功能影像發(fā)現(xiàn)異常的腦區(qū)較多，存在廣泛的功能連接異常，分析可能與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下區(qū)域以及其他腦網(wǎng)絡(luò)連接異常有關(guān)。白質(zhì)完整性亦存在多腦區(qū)FA值減低。顯然，神經(jīng)影像學(xué)依然是未來(lái)研究EOS的一個(gè)很好的方向。在神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展及對(duì)EOS病理更深的研究基礎(chǔ)上，增加研究樣本量，解決不一致性的理論依據(jù)，進(jìn)一步研究如何運(yùn)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)EOS進(jìn)行預(yù)測(cè)、診斷及療效評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2019-10-07? 本文編輯：顧家毓）