林珊 王澤雨 楊建峰

[摘要] 目的 通過(guò)改造塞來(lái)昔布結(jié)構(gòu)，降低其心血管副作用。 方法 在塞來(lái)昔布-CF3位置進(jìn)行修飾，合成4種新型衍生物;利用液質(zhì)、核磁等方法進(jìn)行表征、確定結(jié)構(gòu);用角叉菜膠誘導(dǎo)的足腫脹36只Wistar大鼠，按體重隨機(jī)分為6組，塞來(lái)昔布組（灌胃給予塞來(lái)昔布），化合物1、化合物2、化合物3、化合物4組（灌胃給予化合物1～4）（每日給藥劑量為5 mg/kg，藥物分散到0.5 mL羧甲基纖維素鈉水溶液中），對(duì)照組（每日給0.5 mL羧甲基纖維素鈉水溶液）。用藥3 d取各組大鼠血清用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定環(huán)氧合酶-2（COX-2）和炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)水平，用藥7 d取血漿測(cè)定凝血因子的變化。 結(jié)果 與塞來(lái)昔布組比較，化合物1組COX-2水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），化合物2～4組COX-2水平升高（P < 0.05）;與塞來(lái)昔布組比較，化合物1～4組IL-6水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;化合物2～4組凝血時(shí)間長(zhǎng)于塞來(lái)昔布組（P < 0.05）。結(jié)論 化合物3和4在抑制炎性因子IL-6方面與塞來(lái)昔布相似的作用，但卻對(duì)大鼠的凝血時(shí)間無(wú)明顯的影響。因此，化合物3和4有望成為低心血管風(fēng)險(xiǎn)的塞來(lái)昔布衍生候選藥物。

[關(guān)鍵詞] 塞來(lái)昔布;衍生物;抗炎;凝血;心血管風(fēng)險(xiǎn)

[中圖分類號(hào)] R971.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0008-07

[Abstract] Objective To reduce the cardiovascular side effects of Celecoxib by modification structure. Methods Four novel derivatives of Celecoxib were synthesized via substitutions of Celecoxib-CF3 group. The structures were identified and determined by the data of LC-MS and NMR spectrum. A total of 36 Wistar rats with foot swelling induced by carrageen glue were randomly divided into 6 groups according to the weight， Celecoxib group （lavage given Celecoxib）， compounds 1， 2， 3， 4 group （gastric gavage compounds 1-4） （a daily dose of 5 mg/kg， drug dispersed to 0.5 mL carboxymethyl cellulose sodium） ， the control group （0.5 mL daily to sodium carboxy methyl cellulose） aqueous solution. Serum levels of cyclooxygenase-2 （COX-2） and inflammatory factor interleukin-6 （IL-6） were determined by enzyme-linked immunoadsorption assay （ELISA） on 3 days after treatment， and serum levels of clotting factors were determined on 7 days after treatment. Results Compared with Celecoxib group， there was no significant difference in COX-2 levels in the compound 1 group （P > 0.05）， while COX-2 levels in compound 2 to 4 group were increased （P < 0.05）. Compared with the Celecoxib group， there were no significant differences in IL-6 levels in the compounds 1 to 4 group （P > 0.05）. The clotting time of compounds 2 to 4 group was longer than that of celecoxib group （P < 0.05）. Conclusion Compounds 3 and 4 have similar effects to Celecoxib in inhibiting the inflammatory factor IL-6， however there is no significant effect on the clotting time of rats. Therefore， compounds 3 and 4 are expected to be Celecoxib-derived drug candidates with low cardiovascular risk.

[Key words] Celecoxib; Derivatives; Anti-inflammatory; Blood coagulation; Cardiovascular risk

塞來(lái)昔布具有鎮(zhèn)痛消炎及癌癥抑制作用[1-8]。但近年發(fā)現(xiàn)其在使用中存在心血管病風(fēng)險(xiǎn)[9-13]，原因是塞來(lái)昔布特異性抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2），從而抑制COX-2下游的前列腺素I2（PGI2）的合成，PGI2具有抑制血小板聚集和舒張局部微小血管的作用[14]，因此抑制PGI2會(huì)導(dǎo)致血小板聚集，引起血栓的形成，導(dǎo)致心血管病風(fēng)險(xiǎn)[15]。

塞來(lái)昔布是具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的鄰二芳基雜環(huán)類化合物，其結(jié)構(gòu)中的磺酰胺基團(tuán)朝向COX-2特異性口袋，因此對(duì)COX-2具有較高的選擇抑制性[16]。本研究是在塞來(lái)昔布的磺酰胺基團(tuán)對(duì)位的-CF3位置增加取代基團(tuán)，通過(guò)取代基團(tuán)的牽引作用，適當(dāng)調(diào)整磺酰胺基團(tuán)對(duì)COX-2的結(jié)合力，以期在保持原有抗炎作用的同時(shí)，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

10周左右SPF級(jí)Wistar大鼠（180～200 mg，雌雄不分）由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)（大慶）提供，合格證號(hào)：SCXK（吉）-2018-0007;試劑均為分析純，購(gòu)于上海邁瑞及天津大茂試劑公司，批號(hào)見(jiàn)文中;角叉菜膠購(gòu)于sigma公司;活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）試劑盒、大鼠COX-2酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）試劑盒購(gòu)于上海赫果公司;Mouse白細(xì)胞介素-6（IL-6） ELISA試劑盒購(gòu)于博士德公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 化學(xué)合成[17]

1.2.1.1 化合物1的合成? 1.24 g對(duì)甲基苯甲酸甲酯（批號(hào)：A1307024）、15 mL甲基叔丁基醚（MTBE）（批號(hào)：C10036450）加入三口瓶中攪拌并加入25%甲醇鈉（批號(hào)：FCD00012179）（甲醇配制），攪拌2 min后逐滴加入1.11 g對(duì)甲基苯乙酮（15 mL MTBE溶解），95℃攪拌20 h（TLC檢測(cè)），蒸除溶劑。加HCl溶解，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、蒸除溶劑，冷卻得淡黃色固體（1a）2.09 g，未純化備用。

圓底燒瓶中加1a，加20 mL乙醇，攪拌下加1.55 g對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽（4-SAPH，批號(hào)：B020086），85℃回流20 h（溥層色譜法檢測(cè)），蒸除溶劑。加乙酸乙酯和水萃取，分離有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、蒸除溶劑得黃色固體。柱色譜提純（石油醚∶乙酸乙酯=50∶1、30∶1、10∶1、5∶1、3∶1），得淺黃色固體（化合物1），產(chǎn)率為69.5%。見(jiàn)圖1（A）。

1.2.1.2 化合物2的合成? 1.69 g 4-（三氟甲基）苯甲酸甲酯（批號(hào)：WZG110711-068N）于三口瓶中加MTBE，攪拌下加25%甲醇鈉，攪拌2 min后逐滴加1.11 g對(duì)甲基苯乙酮（批號(hào)：C1004635），90℃攪拌20 h，產(chǎn)物處理方法同1a，冷卻得白色固體（2a）2.45 g，未純化備用。

圓底燒瓶中加2a，加20 mL乙醇，再加1.55 g 4-SAPH，80℃回流20 h，產(chǎn)物處理同化合物1，得黃色固體。柱色譜提純（石油醚∶乙酸乙酯=10∶1、5∶1、3∶1、1∶1、1∶2），得黃色固體（化合物2），產(chǎn)率為71.5%。見(jiàn)圖1（B）。

1.2.1.3 化合物3的合成? 1.28 g對(duì)氯苯乙酮（批號(hào)：CJ260001）于三口瓶中加MTBE，攪拌下加25%甲醇鈉，攪拌2 min后逐滴加MTBE溶解的1.24 g對(duì)甲基苯甲酸甲酯，85℃攪拌20 h，產(chǎn)物處理同1a，得到粉白色油狀物，冷卻后為粉白色固體（3a）2.39 g，未純化備用。

圓底燒瓶中加3a，加20 mL乙醇，再加1.55 g 4-SAPH，80℃回流20 h，產(chǎn)物處理同化合物1，得黃色固體。柱色譜提純（石油醚∶乙酸乙酯=100∶1、50∶1、30∶1、15∶1），得淺黃色固體（化合物3），產(chǎn)率為68.8%。見(jiàn)圖1（C）。

1.2.1.4 化合物4的合成? 1.28 g對(duì)氯苯乙酮于三口瓶中加MTBE，攪拌下加25%甲醇鈉，攪拌2 min后逐滴加1.69 g 4-（三氟甲基）苯甲酸甲酯，90℃攪拌20 h，按1a方法處理，得到深黃色固體（4a）2.58 g，未純化備用。

圓底燒瓶中加4a，加20 mL乙醇，再加3.704 g 4-SAPH，80℃回流20 h，產(chǎn)物處理方法同化合物1，得黃色固體。柱色譜提純（石油醚∶乙酸乙酯=15∶1、10∶1、5∶1、2∶1），得黃色固體（化合物4），產(chǎn)率為67.1%。見(jiàn)圖1（D）。

1.2.2 表征

1.2.2.1 熔點(diǎn)測(cè)定? 樣品放入鉗鍋中，于差示掃描量熱儀（HSC-2/3/4，北京恒久）中測(cè)熔點(diǎn)。

1.2.2.2 液相-質(zhì)譜聯(lián)用儀分析（LC-MS）? 樣品溶于二甲基亞砜，用液質(zhì)聯(lián)用儀（LCT Premier XE，Waters）測(cè)定。

1.2.2.3 核磁表征? 樣品放EP管中，加入氘代二甲亞砜渦旋均勻，放核磁管中待測(cè)。

1.2.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

1.2.3.1 炎癥模型動(dòng)物及給藥? Wistar大鼠在常溫下自由進(jìn)食和水。24 h后，每只鼠右后足趾皮下注射1%角叉菜膠0.1 mL，觀察24 h，取36只誘導(dǎo)成功的爪水腫炎癥模型鼠，隨機(jī)分為6組，塞來(lái)昔布組、化合物1組、化合物2組、化合物3組、化合物4組每日分別給相應(yīng)藥物（5 mg/kg，藥物分散至0.5 mL羥甲基纖維素鈉水溶液中），對(duì)照組每日給予0.5%羧甲基纖維素水溶液0.5 mL，連續(xù)灌胃給藥3 d。最后1天給藥后分別在0、4、8、12、24 h眼眶取血，10 000 g低溫離心，離心機(jī)半徑2 cm，得血清用于COX-2和IL-6測(cè)定。繼續(xù)灌胃給藥至第7天，心臟取血，分離血漿，用于APTT、PT測(cè)定。

1.2.3.2 COX-2和IL-6的測(cè)定? 分別取“1.2.3.1”各個(gè)時(shí)間段眼眶取血得到的血清用ELISA法檢測(cè)血清中COX-2[18-19]及IL-6的水平[18]。

1.2.3.3 APTT、PT測(cè)定? 半自動(dòng)血凝儀（HF6000-4，海力孚公司），預(yù)溫至37℃，測(cè)定“1.2.3.1”步驟中得到的各組心臟血漿的APTT和PT[20-23]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組組間采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)構(gòu)表征

化合物1：熔點(diǎn)185～190℃;分子量（m/z）：404.14 [M+1]+;1H NMR（DMSO）δ：2.34（3H，s，CH3），2.34（3H，s，CH3），7.12（1H，s，吡唑環(huán)CH），7.27（2H，s，NH2），7.85（2H，d，苯環(huán)CH），7.83（2H，d，苯環(huán)CH），7.51（2H，d，苯環(huán)CH），7.46（2H，d，苯環(huán)CH），7.22（2H，d，苯環(huán)CH），7.22（2H，d，苯環(huán)CH）。見(jiàn)圖1。

化合物2：熔點(diǎn)135～140℃;分子量（m/z）：458.11 [M+1]+;1H NMR（DMSO）δ：2.35（3H，d，CH3），7.49（1H，s，吡唑環(huán)CH），7.30（2H，s，NH2），7.87（2H，d，苯環(huán)CH），7.84（2H，d，苯環(huán)CH），7.56（2H，d，苯環(huán)CH），7.56（2H，d，苯環(huán)CH），8.16（H，d，苯環(huán)CH），7.81（H，d，苯環(huán)CH），7.24（2H，d，苯環(huán)CH）。見(jiàn)圖3。

化合物3：熔點(diǎn)165～170℃;分子量（m/z）：424.08[M+1]+;1H NMR（DMSO）δ：2.34（3H，d，CH3），7.48（1H，s，吡唑環(huán)CH），7.22（2H，s，NH2），7.86（2H，d，苯環(huán)CH），7.53（2H，d，苯環(huán)CH），7.96（H，d，苯環(huán)CH），7.83（H，d，苯環(huán)CH），7.51（2H，d，苯環(huán)CH），7.21（2H，d，苯環(huán)CH），7.36（H，d，苯環(huán)CH），7.29（H，d，苯環(huán)CH）。見(jiàn)圖4。

化合物4：熔點(diǎn)130～135℃;分子量（m/z）：478.05 [M+1]+;1H NMR（DMSO）δ：7.49（1H，s，吡唑環(huán)CH），7.38（2H，s，NH2），7.89（2H，d，苯環(huán)CH），7.83（2H，d，苯環(huán)CH），7.57（2H，d，苯環(huán)CH），7.57（2H，d，苯環(huán)CH），8.17（H，d，苯環(huán)CH），7.98（H，d，苯環(huán)CH），7.53（2H，d，苯環(huán)CH）。

經(jīng)分析，塞來(lái)昔布和化合物1～4結(jié)構(gòu)。見(jiàn)圖6。

2.2 各用藥組血清COX-2水平比較

利用COX-2標(biāo)準(zhǔn)物作COX-2濃度與吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線（圖7），線性擬合得直線Y = 0.0091X+0.1977（r = 0.999），各組大鼠血清按試劑盒指示處理并測(cè)其吸光度，代入方程得相應(yīng)COX-2表達(dá)濃度，在4、8、12、24 h時(shí)間點(diǎn)各組與對(duì)照組比較，大鼠血清中COX-2水平均降低（P < 0.05）;與塞來(lái)昔布組比較，化合物1組COX-2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），化合物2～4組COX-2水平高于塞來(lái)昔布組（P < 0.05）?；衔?～4組和塞來(lái)昔布組組內(nèi)各時(shí)間段COX-2水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中各藥物組在24 h時(shí)間點(diǎn)時(shí)COX-2的水平最低（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 各用藥組炎性因子IL-6水平

化合物1～4組、塞來(lái)昔布組與對(duì)照組比較，在4～24 h IL-6水平顯著降低（P < 0.05）;但化合物1～4組與塞來(lái)昔布組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P > 0.05）;化合物1～4組和塞來(lái)昔布組組內(nèi)各時(shí)間段比較，IL-6水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），其中各藥物組在12 h時(shí)間點(diǎn)時(shí)IL-6的水平最低（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 各用藥組對(duì)APTT、PT的影響

塞來(lái)昔布組、化合物1～2組APTT和PT明顯短于對(duì)照組（P < 0.05），化合物3～4組APTT和PT與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;化合物1組與塞來(lái)昔布組比較，APTT、PT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;化合物2～4組APTT和PT長(zhǎng)于塞來(lái)昔布組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

塞來(lái)昔布是COX-2特異性抑制劑，但在使用中存在心血管風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究對(duì)塞來(lái)昔布結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，在磺酰胺基對(duì)位取代，以取代基的牽扯力，適當(dāng)降低對(duì)COX-2的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，-CF3被對(duì)氯苯基取代后能適當(dāng)降低母核塞來(lái)昔布對(duì)COX-2的抑制作用，可能是對(duì)氯苯基與其位置上的氨基酸的作用力比-CF3強(qiáng)。

因COX-2正常情況下不表達(dá)，只有在炎癥狀態(tài)下高表達(dá)，因此動(dòng)物注射角叉膠制造炎癥模型以用于表征塞來(lái)昔布組與衍生物組對(duì)炎癥的抑制作用。通過(guò)COX-2的表達(dá)和IL-6因子測(cè)量顯示，化合物2～4對(duì)COX-2的抑制較塞來(lái)昔布有所降低（P < 0.05），但I(xiàn)L-6炎性因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示通過(guò)衍生化適當(dāng)降低對(duì)COX-2的特異抑制，沒(méi)有影響對(duì)炎癥的治療作用。

塞來(lái)昔布及其衍生物均通過(guò)抑制COX-2從而抑制其下游PGI2水平，降低凝血作用，本實(shí)驗(yàn)測(cè)定大鼠用藥7 d后APTT和PT的變化情況，發(fā)現(xiàn)化合物3、4組對(duì)凝血時(shí)間影響較塞來(lái)昔布組及化合物1組明顯延長(zhǎng)（P < 0.05），基本達(dá)到對(duì)照組的正常凝血時(shí)間。提示衍生物3、4雖然也通過(guò)COX-2抑制了PGI2的水平，但大大降低了塞來(lái)昔布對(duì)凝血的影響。

本研究用模擬設(shè)計(jì)的思路在塞來(lái)昔布作用于COX-2特異口袋的磺酰胺基的對(duì)位進(jìn)行苯環(huán)和氯苯等基團(tuán)的取代，得到4個(gè)新型塞來(lái)昔布衍生物，COX-2及IL-6測(cè)試提示，化合物3和4適當(dāng)降低了對(duì)COX-2的抑制，保留了與塞來(lái)昔布相似的炎癥抑制作用，但明顯降低了對(duì)凝血因子的影響，將凝血時(shí)間提高到正常水平?；衔?和4有望成為降低塞來(lái)昔布心血管風(fēng)險(xiǎn)的候選化合物。

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（收稿日期：2019-05-23? 本文編輯：劉永巧）