閆朝奇 冷青 季征

[摘要]目的 探討地西他濱聯(lián)合CHG方案治療中高危老年急性髓系白血?。ˋML）的臨床效果。方法 納入2016年6月～2019年6月鞍山市中心醫(yī)院收治的60例初診為急性中高危AML老年患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組（32例）與單藥治療組（28例）。地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組采用地西他濱20 mg/（m2·d）聯(lián)合CHG方案化療，單藥治療組僅采用地西他濱單藥治療，劑量同地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組。比較兩組患者經(jīng)1個(gè)療程治療后的臨床效果、血象恢復(fù)時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者的治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者血小板及白細(xì)胞的恢復(fù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組患者的感染發(fā)生率高于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組患者的肝功損害、惡心嘔吐、便秘、疲勞發(fā)生率及死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 完成1個(gè)療程的治療后，地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組的治療總有效率并無(wú)提高，但感染的發(fā)生率可能更大。

[關(guān)鍵詞]地西他濱;急性髓系白血病;去甲基化;老年人

[中圖分類(lèi)號(hào)] R733.71? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）1（c）-0125-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Decitabine combined with CHG regimen in the treatment of medium or high risk elderly acute myeloid leukemia （AML）. Methods From June 2016 to June 2019， 60 elderly patients with acute moderate to high risk AML admitted to Central Hospital of Anshan city were included as the research objects， and divided into Decitabine combined CHG regimen treatment group （32 cases） and monotherapy group （28 cases） according to the random number table method. The Decitabine combined with CHG regimen treatment group was treated with Decitabine 20 mg/（m2·d） combined with CHG regimen chemotherapy， while the monotherapy group was only treated with Decitabine single drug， and the dosage was the same as that of the Decitabine combined with CHG regimen treatment group. The clinical effects， blood picture recovery time and adverse reactions of the two groups after one course of treatment were compared. Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. There were no significant difference in recovery time of platelets and leukocytes between the two groups （P>0.05）. The incidence of infection in patients of the Decitabine combined with CHG regimen treatment group was higher than that in patients of the monotherapy group， the difference was statistically significant （P<0.05）， while there were no statistically significant difference in liver function damage， nausea， vomiting， constipation， fatigue incidence and mortality between the two groups （P>0.05）. Conclusion After completing one course of treatment， the total effective rate of Decitabine combined with CHG regimen treatment group did not improve， but the incidence of infection may be greater.

[Key words] Decitabine; Acute myeloid leukemia; Hypomethylation; Elderly patients

對(duì)于老年不適合強(qiáng)化療的急性髓系白血?。ˋML）患者，去甲基化治療是一種重要的選擇[1]。目前此類(lèi)藥物主要包括地西他濱和阿扎胞苷，通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶-1的消耗、DNA去甲基化和染色質(zhì)重排起作用[2]。其中地西他濱主要通過(guò)直接作用于DNA起作用[3]。鑒于此類(lèi)藥物的安全性和有效性，目前歐洲白血病網(wǎng)（ELN）診療指南[4]已將此類(lèi)藥物作為不適合強(qiáng)化療AML患者的重要推薦。雖然國(guó)際上推薦以年齡、重要器官合并癥及體能狀態(tài)等作為白血病患者是否適合化療的參考指標(biāo)，但目前并沒(méi)有一個(gè)被廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量一個(gè)患者是否適合化療。本研究通過(guò)對(duì)比地西他濱聯(lián)合小劑量化療與地西他濱單藥治療老年中高危AML的臨床效果及不良反應(yīng)，為老年AML治療方案的選擇提供相應(yīng)的臨床證據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取2016年6月～2019年6月鞍山市中心醫(yī)院收治的64例初診為急性中高危AML老年患者作為研究對(duì)象，在患者與家屬充分知情并簽字同意參加本試驗(yàn)的情況下，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組（32例）與單藥治療組（32例）。地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組中，男20例，女12例;年齡65～80歲，平均（72.3±5.8）歲;中?；颊?8例，高危患者14例。單藥治療組中，有2例中途放棄治療，2例治療期間自行轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院，可統(tǒng)計(jì)人數(shù)28例，其中男18例，女10例;年齡65～91歲，平均（75.0±6.7）歲;中?；颊?8例，高?；颊?0例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>65歲的患者;②中、高危AML患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性早幼粒細(xì)胞白血病或低危AML的患者;②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分>3分的患者。

1.2方法

地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組采用地西他濱（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：181202）20 mg/（m2·d）聯(lián)合CHG方案化療。地西他濱20 mg/（m2·d），連用5 d，第4天起加用CHG方案，具體為高三尖杉酯堿（HHT）（民生藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)1909299），1 mg/次，1次/d，5%葡萄糖稀釋后靜脈滴注;阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054695）10 mg/m2， 1次/12 h，皮下注射;重組人粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）（深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)201807015），1次/d，300 μg/次，皮下注射，3種藥物均使用14 d，休息14 d，以28 d為1療程，共治療1個(gè)療程，當(dāng)患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L時(shí)停用G-CSF。

單藥治療組僅采用地西他濱單藥治療，劑量同地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組。兩組患者均結(jié)合臨床表現(xiàn)及血象給予輸血、預(yù)防真菌感染、抗感染治療。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者經(jīng)1個(gè)療程治療后的臨床效果、血象恢復(fù)時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。使用完全緩解、部分緩解及無(wú)效率作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo);使用乏力、惡心嘔吐、感染、肝功損害、便秘、疲勞、死亡等的發(fā)生率作為不良反應(yīng)發(fā)生的指標(biāo)。在患者接受治療的第14天復(fù)查血常規(guī)、骨髓穿刺明確治療效果，記錄患者治療期間的上述不良反應(yīng)，并記錄患者白細(xì)胞及血小板恢復(fù)時(shí)間。療效評(píng)價(jià)參考第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，具體內(nèi)容如下。完全緩解為①臨床無(wú)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)所致的癥狀體征，生活正?；蚪咏?②血象：血紅蛋白≥100 g/L（男），或≥90 g/L（女）;中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血分類(lèi)中無(wú)白血病細(xì)胞;③骨髓象：原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型、原幼單核細(xì)胞或原幼淋巴細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常。部分緩解的定義為骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型（5%<原幼單核細(xì)胞或原幼淋巴細(xì)胞≤20%）或臨床、血象中有1項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)效的定義為治療后未能達(dá)部分緩解者。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R3.4.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)計(jì)數(shù)資料存在一個(gè)理論數(shù)<5，則用Fisher確切概率法檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療總有效率的比較

兩組患者的治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者外周血象恢復(fù)時(shí)間的比較

兩組患者的白細(xì)胞、血小板恢復(fù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組患者的感染發(fā)生率高于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組患者的肝功損害、惡心嘔吐、便秘、疲勞發(fā)生率及死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

AML主要發(fā)生于老年人，初次診斷的中位年齡為68歲，大于57.4%的新診斷患者年齡大于65歲[6]。目前國(guó)際上老年AML的治療方案主要分為高強(qiáng)度治療方案及低強(qiáng)度治療方案，后者主要包括：去甲基化治療、低劑量阿糖胞苷化療、抗CD33單抗Gemtuzumab Ozogamicin以及IDH1、IDH2抑制劑[7]靶向治療。對(duì)于不適合強(qiáng)化療的老年患者，治療的主要目標(biāo)為減輕臨床癥狀、控制疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間，目前國(guó)內(nèi)可供選擇的藥物主要為去甲基化藥物地西他濱。地西他濱單藥的推薦使用方式為20 mg/（m2·d），連續(xù)使用5 d或10 d，每28天為1個(gè)療程，然而最近一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于>60歲的新發(fā)老年AML，5 d方案及10 d方案治療總有效率和總生存期方面并無(wú)明顯差異（P>0.05）[8]。地西他濱聯(lián)合小劑量化療藥物治療老年AML，國(guó)內(nèi)也有很多嘗試[9-11]，但聯(lián)合用藥與單藥治療方案相比是否能取得更好的治療總有效率及生存期不得而知。本研究結(jié)果顯示，治療1療程后地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組與單藥治療組的治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因觀察時(shí)間較短，其后續(xù)總體生存期是否存在差異尚不可知。

國(guó)外相關(guān)研究顯示，對(duì)于老年高危AML患者采用地西他濱的治療相關(guān)副作用發(fā)生率較低（<10%）[12]，主要包括血液系統(tǒng)相關(guān)副作用及胃腸道反應(yīng)，前者主要包括骨髓抑制、感染、出血等[13]。如若發(fā)生T>38.5℃伴中性粒細(xì)胞<1000/μl、需要積極治療的活動(dòng)性感染（包括病毒、細(xì)菌、真菌感染）、不能控制的出血等不良反應(yīng)，建議最佳策略是延長(zhǎng)地西他濱的使用時(shí)間間隔而非減量使用[14]。胃腸道反應(yīng)主要包括輕中度惡心、嘔吐、腹瀉及便秘[15]，因臨床癥狀較輕，只需對(duì)癥處理即可好轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，在診斷后的首次治療過(guò)程中，地西他濱聯(lián)合CHG方案治療組的感染發(fā)生率高于單藥治療組（P<0.05），其余不良反應(yīng)的發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異（P>0.05）。

對(duì)于新發(fā)老年AML的去甲基化治療，目前國(guó)際上建議至少4～6個(gè)療程后再判斷療效[16]。老年AML的治療目標(biāo)并非追求完全緩解，疾病的長(zhǎng)期穩(wěn)定（>6個(gè)療程）仍能使此類(lèi)不適合化療患者的總生存期獲益[16]，因此建議持續(xù)使用去甲基化藥物，除非發(fā)生不能耐受副作用或疾病進(jìn)展。一旦去甲基化藥物治療過(guò)程中疾病發(fā)生進(jìn)展，預(yù)后通常較差，總生存期<6個(gè)月[17]。因基層醫(yī)院患者的依從性較差，本研究只統(tǒng)計(jì)了1個(gè)療程的治療效果及不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)去甲基化聯(lián)合小劑量化療能使高齡中高危AML患者獲益，但有增加患者首次治療過(guò)程中感染發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于基層經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)不建議去甲基化藥物聯(lián)合化療。聯(lián)合化療與去甲基化藥物單藥治療相比其遠(yuǎn)期療效及副作用是否存在明顯差異尚待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Dhner H，Estey E，Grimwade D，et al.Diagnosis and management of AML in adults：2017 ELN recommendations from an international expert panel[J].Blood，2017，129（4）：424-447.

[2]Hollenbach PW，Nguyen AN，Brady H，et al.A comparison of azacitidine and Decitabine activities in acute myeloid leukemia cell lines[J].PLoS One，2010，5（2）：e9001.

[3]Kim TK，Gore SD，Zeidan AM.Epigenetic therapy in acute myeloid leukemia： current and future directions[J].Semin Hematol，2015，52（3）：172-183.

[4]Ferrara F，Barosi G，Venditti A，et al.Consensus-based definition of unfitness to intensive and non-intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia：a project of SIE， SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making[J].Leukemia，2013，27（5）：997-999.

[5]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版，北京：科學(xué)出版社，2007：131-134.

[6]National Cancer Institute.Cancer stat facts.https：//seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html.Updated 2018.Accessed2/8， 2019.

[7]Miyamoto T，Kikushige Y，Yoshimoto AG.Frontline treatment of AML in adults[J].Rinsho Ketsueki，2017，58（10）：1884-1894.

[8]Short NJ，Kantarjian HM，Loghavi S，et al.Treatment with a 5-day versus a 10-day schedule of Decitabine in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia：a randomised phase 2 trial[J].Lancet Haematol，2019，6（1）：e29-e37.

[9]李學(xué)琴，黃鑫.小劑量HAG方案聯(lián)合地西他濱治療15例老年AML的療效及安全性分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（7）：18-19.

[10]崔巍，金正明，曹晶，等.地西他濱聯(lián)合HAAG方案治療進(jìn)展期AML療效分析[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38（12）：1379-1384.

[11]孫妍珺，徐楊，吳德沛，等.地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療53例復(fù)發(fā)難治正常核型AML的療效分析[J].中華血液學(xué)雜志，2015，36（12）：1025-1030.

[12]Dombret H，Seymour JF，Butrym A，et al.International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with>30% blasts[J].Blood，2015，126（3）：291-299.

[13]Kantarjian HM，Thomas XG，Dmoszynska A，et al.Multicenter，randomized，open-label，phase Ⅲ trial of Decitabine versus patient choice，with physician advice，of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol，2012，30（21）：2670-2677.