張健　閆悉　米惠枝　段云燕

摘 要

鹽和高血壓的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，控制食鹽攝入意義重大。鹽敏感性高血壓（SSH）是高血壓重要類型之一，即服用高鹽后血壓會(huì)隨之升高。近百年圍繞鹽敏感性高血壓進(jìn)行了大量研究，內(nèi)皮功能受損、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)機(jī)制、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)、胰島素抵抗、腎臟機(jī)制等都參與了鹽敏感高血壓的發(fā)病過(guò)程。文章從SSH流行病學(xué)的研究、定義與診斷方法、發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行闡述，為SSH的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞

高血壓;鹽

中圖分類號(hào)： R45? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.03.054

0 引言

高血壓是由多基因遺傳和多個(gè)環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[1]，它已經(jīng)成為影響全球三分之一成人的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題和沉重負(fù)擔(dān)[2]。鹽作為重要因素之一，一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。早在2600年前的著名醫(yī)學(xué)論著《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“咸者，脈也弦”的診斷。但在人群內(nèi)個(gè)體間對(duì)鹽負(fù)荷或限鹽卻呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng)，即存在鹽敏感性問(wèn)題。美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)在2005年定義鹽敏感性為高血壓早期損害標(biāo)志[3]。高鹽同時(shí)還會(huì)造成心、腎、血管等一系列損傷，成為心腦血管疾病的重要誘發(fā)因素。SSH發(fā)病率高，并發(fā)癥出現(xiàn)早且比較嚴(yán)重，因此近年來(lái)關(guān)于鹽和高血壓的關(guān)系日益受到重視，許多學(xué)者圍繞鹽和高血壓展開了大量的實(shí)驗(yàn)和研究，并取得里程碑式進(jìn)展?，F(xiàn)就SSH的發(fā)病機(jī)制與進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)的研究

高血壓的發(fā)病機(jī)制受多種因素影響，例如遺傳、環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣等，而其中高鹽飲食為最常見的主要因素之一。根據(jù)以往調(diào)查顯示，食鹽攝入量低的地區(qū)高血壓發(fā)病率明顯低于食鹽攝入量高的地區(qū)。世界衛(wèi)生組織推薦每日鈉攝入量應(yīng)少于6g，而在我國(guó)北方地區(qū)人均每日攝鹽量為12-18g鹽，南方地區(qū)每日攝鹽量也超過(guò)6g[4]，大部分地區(qū)鈉鹽攝入量高于世界衛(wèi)生組織的推薦。

據(jù)流行病學(xué)報(bào)告顯示，我國(guó)高血壓患者逐年遞增，且隨年齡的增長(zhǎng)而增加。由于南北兩地的飲食文化不同，高鹽攝入的北方地區(qū)高血壓患病率高于南方地區(qū)，并隨著鹽攝入量的增加向北偏移，高血壓患病率也逐漸遞增，且不同的民族之間也存在差異，藏族、蒙古族和朝鮮族等患病率較高，而壯族、苗族和彝族等患病率則較低[5]。高鈉和低鉀膳食是我國(guó)高血壓發(fā)病率升高的危險(xiǎn)因素之一。

2 SSH的定義與診斷

20世紀(jì)60年代，Dahl成功培育出鹽敏感性大鼠，當(dāng)給予高鹽飲食后大鼠血壓急劇上升，成為高血壓大鼠。20世紀(jì)70年代末Luft和Kawasaki首先提出了鹽敏感性的概念[6]。鹽敏感性高血壓可定義為相對(duì)高鹽攝入所引起的血壓升高。

目前國(guó)際公認(rèn)的對(duì)血壓鹽敏感性的診斷方法有兩種：急性和慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)。急性鹽負(fù)荷試驗(yàn)分2天，第1天（鹽負(fù)荷期）隨意飲食，于4h內(nèi)靜脈輸注0.9%的鹽水2000ml，第2天（消減鈉量期）低鈉飲食，3次服速尿（呋塞米，40mg），比較鹽負(fù)荷期和消減鈉量期的平均動(dòng)脈壓差異。慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)n訓(xùn)分為導(dǎo)入期（4周，隨意飲食）、高鹽期（2周，攝入鈉200mmol/d）、洗脫期（1周，隨意飲食）和低鹽期（2周，攝人鈉40 mmol/d），使患者依次進(jìn)行導(dǎo)人一低鹽一洗脫一高鹽一洗脫一低鹽，比較患者高鹽期和低鹽期的平均動(dòng)脈壓[7]。鹽負(fù)荷末期平均動(dòng)脈壓較試驗(yàn)前升高大于等于5mmHg，或者低鈉飲食后平均動(dòng)脈壓下降大于等于10mmHg，則考慮為鹽敏感性高血壓[8～9]。

3 SSH的機(jī)制

3.1 內(nèi)皮功能受損

血管內(nèi)皮細(xì)胞參與血管收縮及血管舒張，產(chǎn)生大量活性物質(zhì)，如舒血管物質(zhì)一氧化氮和縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素1。有實(shí)驗(yàn)表明，隨著鈉負(fù)荷的增加，內(nèi)皮功能會(huì)下降，其內(nèi)的一氧化氮合酶抑制劑合成增加，導(dǎo)致NO合成受到抑制。這使得血管舒張反應(yīng)及血壓依賴性血管舒張反應(yīng)減低，血管舒張功能受損，血壓升高[10]。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

高鹽攝入會(huì)持續(xù)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），這使得血管緊張素Ⅱ和其下游的醛固酮異常增多，從而減少NO的釋放，引起內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖及心肌細(xì)胞纖維化等，進(jìn)而影響血壓。研究用肥胖合并高血壓大鼠的血漿孵育大鼠腎上腺細(xì)胞，其細(xì)胞合成的醛固酮增加，從而加劇了機(jī)體的水鈉潴留，進(jìn)而引起高血壓[11]。然而另外一項(xiàng)研究表明，當(dāng)機(jī)體過(guò)量攝入鹽時(shí)，血漿醛固酮水平反而降低，但是RAAS相關(guān)產(chǎn)物C3肉毒素底物活性增加，促進(jìn)鈉重吸收，引起尿微量蛋白、腎小球硬化[12]。

3.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明高鹽飲食會(huì)使大鼠的交感神經(jīng)敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致其對(duì)不同刺激有強(qiáng)烈的交感神經(jīng)反應(yīng)[13]。研究表明，鹽負(fù)荷可使β2腎上腺素受體激活并通過(guò)抑制HDAC8基因誘導(dǎo)組蛋白乙酰化，從而使WNK4基因轉(zhuǎn)錄減少。鈉重吸收的調(diào)節(jié)Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增多，導(dǎo)致鹽誘導(dǎo)性高血壓[14]。

3.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。鹽負(fù)荷可以通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量的活性氧和抑制胰島素信號(hào)通路[15]引起胰島素抵抗和高血壓。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，鹽敏感性大鼠有胰島素抵抗現(xiàn)象。炎癥因子可以抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，促使低密度脂蛋白膽固醇氧化和巨噬細(xì)胞攝取oxLDL[16]。

3.5 腎臟機(jī)制

大量研究報(bào)告指出高鹽攝入不僅會(huì)引起腎功能降低，還會(huì)使尿微量白蛋白的排泄增加。除此之外，高鹽攝入還可以促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞、腎血管內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，分泌的細(xì)胞外基質(zhì)可促進(jìn)腎臟纖維化，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性下降、濾過(guò)面積減小，腎小球數(shù)量下降，從而升高血壓并產(chǎn)生SSH[17]。

4 SSH的治療及預(yù)防

4.1 限制鈉鹽的攝入

減少日常飲食中鈉鹽的攝入量，是預(yù)防高血壓的有效方法之一。在攝取鹽的途徑中，80%的鹽來(lái)自烹飪的調(diào)味品。Cook[18]在研究中指出，高血壓前期實(shí)驗(yàn)個(gè)體每天如果減少25%～35%的鹽攝入量，就可以降低25%～30%的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。更有研究表明[19]，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的攝鹽量減少到3g/d，則可以大幅度減少心肌梗死、腦卒中等疾病的發(fā)生率。除食鹽外，其他鈉鹽攝入增加也能導(dǎo)致血壓增加，例如碳酸氫鈉（NaHCO3）。在鹽敏感的黑人中發(fā)現(xiàn)NaHCO3的增壓效果約為NaCl的一半。因此也應(yīng)限制碳酸類產(chǎn)品的攝入[20]。

4.2 補(bǔ)充鉀元素

補(bǔ)鉀能促進(jìn)鈉的排出，達(dá)到降血壓的目的，減少降壓藥的用量。同時(shí)鉀也可以提升血漿脂聯(lián)素的水平，阻止血清腫瘤壞死因子-α的生長(zhǎng)，抑制交感神經(jīng)的興奮性，抑制鹽誘導(dǎo)的胰島素抵抗，減少活性氧自由基的生成等一系列代謝途徑，最終達(dá)到降壓的目的[21]。因此，目前補(bǔ)充鉀鈣的復(fù)合離子鹽可能成為新的防治手段。我國(guó)北方農(nóng)村進(jìn)行的GenSalt （the genetic epidemiology network of salt sensitivity study） 研究對(duì)1906名年齡超過(guò)16歲的成人進(jìn)行研究后也發(fā)現(xiàn)，血壓對(duì)于冷加壓試驗(yàn)的反應(yīng)與鹽敏感性和鉀敏感性有關(guān)。對(duì)于冷加壓試驗(yàn)有高反應(yīng)的人群來(lái)說(shuō)，低鈉高鉀飲食有更好的降壓效果[22]。因此盡早識(shí)別鹽敏感患者并開展限鹽補(bǔ)鉀為基礎(chǔ)的高血壓一級(jí)預(yù)防，對(duì)幫助人類預(yù)防高血壓及其他心血管疾病有著重要的意義。

4.3 合理選用降壓藥

4.3.1 調(diào)節(jié)型SSH

此型血漿腎素活性低且對(duì)鹽的負(fù)荷反應(yīng)不靈敏，利尿劑和鈣拮抗劑是治療這型的首選藥物。利尿劑的利鈉縮容機(jī)制適于鹽敏感高血壓的治療。國(guó)內(nèi)外指南均充分肯定了噻嗪類利尿劑在降壓治療中的基石地位。美國(guó)成人高血壓指南（JNC8）推薦氫氯噻嗪（HCTZ） 的治療劑量為12.5～50mg/d，在以上劑量范圍內(nèi)用藥的同時(shí)可以兼顧有效性與安全性。而鈣拮抗劑適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚或斑塊、穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中后以及周圍血管病的患者。鈣拮抗劑在鹽敏感性高血壓患者可以起到靶器官保護(hù)作用。在降壓的同時(shí)，能有效減少尿微量白蛋白， 保護(hù)腎臟功能。另外，亞洲人以及老年單純收縮期高血壓患者是高卒中風(fēng)險(xiǎn)人群，鈣拮抗劑可以進(jìn)入血-腦屏障，減少腦缺血后的鈣嚴(yán)重超標(biāo)現(xiàn)象，有利于保護(hù)腦細(xì)胞。美國(guó)的黑人鹽敏感性高血壓明顯較白人占比高，JNC8推薦黑人高血壓患者首選噻嗪類利尿劑與鈣拮抗劑[23]。

4.3.2 非調(diào)節(jié)型SSH

非調(diào)節(jié)型SSH，是由于患者缺乏鈉介導(dǎo)的靶組織對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)。這類高血壓血漿腎素活性水平增高或正常，有遺傳性腎排鈉缺陷。血管緊張素轉(zhuǎn)酶抑制劑是此型高血壓的首選藥物。此外， 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和Rac1拮抗劑在鹽敏感高血壓治療中也存在作用[24]。

4.4 保持良好生活習(xí)慣

對(duì)于SSHT的預(yù)防，改變一些生活習(xí)慣是很有必要的?？梢詮囊韵聨追矫鎭?lái)作為參考[25]。

4.4.1 盡可能減少烹調(diào)用鹽，盡量使用鹽勺

減少味精、醬油等含鈉的調(diào)味品用量。少食或不食含鹽量較高的各類加工品，如咸菜、火腿等。

4.4.2 限制飲酒量

每天男性攝入酒精的含量不超過(guò)20g，女性不超過(guò)15g，最好可以戒酒。

4.4.3無(wú)機(jī)鹽及維生素的補(bǔ)充

近些年來(lái)，對(duì)于無(wú)機(jī)鹽鎂、鋅以及維生素E、C和B族維生素的合理補(bǔ)充日益受到重視。

4.4.4 多參加體育鍛煉

尤其是做有氧運(yùn)動(dòng)，可以保持合理的體重及良好的血管調(diào)節(jié)，同時(shí)也能使交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡趨于合理。

4.4.5 保持愉快的心情

長(zhǎng)期負(fù)面情緒還是會(huì)引起血壓升高，甚至引起心血管系代謝系統(tǒng)的其他問(wèn)題。

4.4.6 定期體檢

早期識(shí)別鹽敏感性，以便有針對(duì)性的預(yù)防和治療。

5 總結(jié)與展望

目前用于規(guī)范鈉鹽攝入量的指導(dǎo)方針只是在鈉攝入與血壓的關(guān)系上，而未將低鈉飲食對(duì)生理的層面作出指導(dǎo)[26]。故目前的鈉鹽飲食指導(dǎo)方針并不能準(zhǔn)確指導(dǎo)鈉鹽正確攝入，更加精確的指導(dǎo)方針還需進(jìn)一步完善?？菇桓猩窠?jīng)活性藥物及腎激肽釋放酶的激活劑和選擇性腎激肽酶抑制劑都是新型的抗高血壓藥，但由于缺乏臨床多中心隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，其臨床效果有待進(jìn)一步研究[27]。隨著SSH受到越來(lái)越多的關(guān)注和報(bào)道，有必要更深入地去探索發(fā)現(xiàn)新的病理、生理機(jī)制。需針對(duì)低鹽飲食對(duì)血壓及心血管的影響進(jìn)行更加實(shí)際可行的調(diào)查方法，以更加精確測(cè)量和評(píng)估鹽攝入量對(duì)血壓及心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，從而制定更加利于人們身體健康的鹽攝入量指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。

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