劉豐豪，蔣曉忠，余鈺，黃斌

（1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川 瀘州 646000；2.宜賓市第二人民醫(yī)院 肝膽胰外科，四川 宜賓 644000）

隨著科學及醫(yī)療技術的發(fā)展，人類的生活環(huán)境發(fā)生了巨大的變化?，F(xiàn)今，診療水平極大提升，延長了人類平均壽命。但由于惡性梗阻性黃疸常起病隱匿，初期往往缺乏特異性的臨床癥狀和體征，一旦出現(xiàn)黃疸或臨床發(fā)現(xiàn)，僅有小部分患者可行外科根治性手術治療，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)喪失了行外科根治性手術的機會。同時，惡性膽道梗阻患者會出現(xiàn)皮膚黃染、疼痛和皮膚瘙癢等一系列臨床不適癥狀，導致患者的生活質量受到嚴重影響。因長期處于惡性腫瘤消耗狀態(tài)，使得體質變?nèi)?、營養(yǎng)狀態(tài)較差，大部分患者已錯失根治性手術的機會，或者手術風險較大不宜行外科根治性手術治療。據(jù)有關數(shù)據(jù)[1]報道，惡性梗阻性黃疸的外科手術切除率僅為20%，病死率較高。因此，減輕或消除梗阻所致的黃疸、皮膚瘙癢、改善臨床癥狀、提高生活質量和延長患者生存時間成為臨床的主要治療目標。

目前，經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是用于治療不能行根治性手術患者的常用姑息性方式。PTCD是MOLNAR和STOEKUM于1974年發(fā)明的[2]，并首先用來治療梗阻性黃疸，在超聲引導下將穿刺針直接穿刺置入到擴張的肝內(nèi)膽管，人為建立膽汁的體外通道，并抽吸出膽汁引流到體外，減輕膽管內(nèi)壓力，使肝細胞功能有所恢復[3]。對于惡性梗阻性黃疸，PTCD是目前最常用的治療手段之一，其簡單實用，創(chuàng)傷相對較小，患者多可耐受，并且具有較廣泛的適應證。PTCD可用于良性和惡性梗阻性黃疸、高位或低位梗阻性黃疸和外科手術后膽道狹窄等。尤其對晚期高位惡性梗阻性黃疸（肝門、左右葉肝內(nèi)膽管均有阻塞）、手術后需要行長期膽汁引流者治療的效果更好。PTCD在退黃、減壓速度方面療效非常好，可對左、右肝內(nèi)膽管同時進行引流，退黃、減壓速度快，也可同時對腫瘤組織進行活體組織檢查[4]。ERCP是經(jīng)人體自然腔道進行，常規(guī)術前準備，然后將十二指腸鏡插入十二指腸降部，行乳頭膽管插管，并注入適量造影劑進行膽管造影，能及時了解膽管狹窄部位、程度及長度，可行膽道擴張或者支架置入來緩解膽道梗阻。因ERCP可不穿刺肝臟、能較好地恢復膽汁生理引流功能、對可疑病變可行活體組織檢查等獨特優(yōu)勢，更容易被廣大患者接受，現(xiàn)已成為治療惡性梗阻性黃疸的首選方法之一。

兩種姑息性手術都已經(jīng)被臨床廣泛應用，且成為無法行根治性手術患者的主要臨床治療手段。本研究以Meta分析的方法對這兩種方式相關隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）進行綜合定量分析，比較兩種方法的臨床療效、術后并發(fā)癥發(fā)生率和手術成功率的差異，以此評價兩種姑息性方法對治療惡性梗阻性黃疸的優(yōu)勢與不足。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略、資料篩選和資料提取

兩位研究者分別獨立運用機算機檢索從建庫至2019年4月的中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed和MEDLINE數(shù)據(jù)庫等，收集國內(nèi)外ERCP與PTCD治療惡性梗阻性黃疸的RCT。中文檢索詞包括：ERCP、PTCD、惡性梗阻性黃疸等；外文檢索詞包括：endoscopic retrograde cholangiopancreatography、percutaneous transhepatic cholangial drainage、malignant obstructive jaundice、ERCP、PTCD和MOJ等。

納入文獻必須是前瞻性臨床RCT，不包括回顧性研究、尚未公開發(fā)表的文獻、個案報道、綜述和非RCT。兩名研究人員獨立閱讀所有文獻和摘要，排除不合格文獻，對可能納入的文獻進行全文閱讀，以確定是否可以納入。資料提取包括：文獻作者、文獻發(fā)表年份、方法學特征、受試對象人數(shù)及評價指標。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準研究類型：RCT（隨機分為ERCP和PTCD兩組），無論是否采用盲法。研究對象：①梗阻性黃疸典型臨床表現(xiàn)為原發(fā)性或轉移性惡性腫瘤引起的膽管狹窄或閉塞，經(jīng)影像學證實存在梗阻性黃疸，如：胰頭癌、肝門部膽管癌、壺腹部癌等；②術前因患者身體一般狀況差、腫瘤范圍廣或多處轉移等原因評估為無法行外科手術治療的患者（失去外科手術機會）和拒絕外科手術治療的患者；③知情同意研究并簽署知情同意書者。干預措施：試驗組運用ERCP治療惡性梗阻性黃疸；對照措施：對照組運用PTCD治療惡性梗阻性黃疸。

1.2.2 排除標準會議摘要和沒有可供檢索的原始文獻數(shù)據(jù)的全文、重復發(fā)表的研究、信件、非RCT、回顧性分析和綜述均被排除在外。

1.3 方法質量評估

研究質量評估由兩名研究者分別采用Cochrane偏倚風險評價量表進行偏倚風險評價。包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源等共6條進行風險偏倚評估。如存在分歧，則通過與第三方討論解決。

1.4 統(tǒng)計學方法

利用RevMan 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。采用I2統(tǒng)計量法和Q檢驗法進行異質性檢驗；根據(jù)異質性檢驗結果選擇固定或隨機效應模型。研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差（mean difference，MD）及比值比（oddsratio，）為效應指標，計算它們的合并值及95%置信區(qū)間（95%CI）。對于RCT的Meta分析，二分類標量常常采用RR作為效應指標，但也有文章選用，并將納入文獻逐一排除進行敏感性分析，以評價Meta分析結果的穩(wěn)定性。根據(jù)Cochrane手冊，納入研究小于10篇不建議行漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，故用Egger線性回歸法進行發(fā)表性偏倚檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程和納入研究質量評價

通過檢索獲得中文文獻972篇，外文文獻0篇。分別為中國知網(wǎng)843篇、萬方數(shù)據(jù)庫64篇、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫44篇、維普數(shù)據(jù)庫21篇。排除重復文獻56篇，按照閱讀標題和摘要，排除不合格文章893篇，初步得到23篇文章。進行全文閱讀評價是否符合納入及排除標準（會議摘要和沒有可供檢索原始數(shù)據(jù)的全文、重復發(fā)表的研究、信件、非RCT、回顧性分析和綜述均被排除在外），最終有5篇中文文獻[5-9]納入本研究。文獻檢索和篩選流程見圖1。納入研究風險偏倚評估圖見圖2。納入研究的基本特征見附表。

2.2 Meta分析結果

圖1 文獻檢索和篩選流程Fig.1 Literature search and information screening process

圖2 偏倚風險評估Fig.2 Bias risk assessment

2.2.1 手術成功率根據(jù)納入文獻，共有4篇報告了手術成功率。兩組手術成功率異質性檢驗分析為P＞ 0.10且I2= 31%，無異質性。采用固定效應模型分析，再進行敏感性分析，運用排除分析，排除馬海艷等[6]這篇文獻后P＞ 0.10且I2= 0%，總平均效應差異較大。分析認為，馬海艷等[6]這篇文獻運用的ERCP和PTCD兩種姑息性方法無特殊，符合納入標準，其黃疸緩解率ERCP組較ERCP組稍高，其余文獻則為PTCD組較ERCP組稍高，而導致總平均效應差異較大的原因可能是總樣本含量不大，異質性亦可接受，其余文獻排除前后總平均效應差異不大。故采用固定效應模型進行合并，兩組方法的手術成功率比較，差異有統(tǒng)計學意義（= 0.33，95%CI：0.12～0.90，P= 0.030）。見圖 3。

附表 納入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of included studies

2.2.2 手術前后TBil差值納入的5個研究均報告了術前術后的TBil差值。根據(jù)兩組手術前后TBil差值比較，TBil差值異質性檢驗統(tǒng)計分析為P＜ 0.10或I2= 94%，異質性較大。采用隨機效應模型分析，并進一步行敏感性分析，運用排除分析，排除前后TBil總平均效應差異不大。采用隨機效應模型進行合并，兩組TBil差值合并效應量差異無統(tǒng)計學意義（MD = 0.10，95%CI：-18.90～ 19.11，P= 0.990）。見圖 4。

2.2.3 手術前后ALT差值納入文獻共有3篇報告了術前術后的ALT值。根據(jù)兩組手術前后ALT差值比較，異質性檢驗統(tǒng)計分析為P＜ 0.10或I2= 90%，ALT差值異質性較大。采用隨機效應模型分析，進行敏感性分析，運用排除分析，排除前后ALT差值總平均效應差異不大。采用隨機效應模型進行合并，兩組ALT差值合并效應量差異無統(tǒng)計學意義（MD = 7.27，95%CI：-5.25～ 19.80，P= 0.260）。見圖 5。

圖3 兩組手術成功率比較的森林圖Fig.3 Forest chart of comparison of surgical success rate between the two groups

2.2.4 術后并發(fā)癥發(fā)生率本文所納入文獻共有4篇報告了術后并發(fā)癥發(fā)生率。所有納入文獻匯總后，統(tǒng)計分析兩組術后并發(fā)癥發(fā)生率異質性檢驗為P＞ 0.10且I2= 0%，無異質性。采用固定效應模型分析，進一步行敏感性分析，運用排除分析，排除前后術后并發(fā)癥發(fā)生率總平均效應差異不大。兩組術后并發(fā)癥發(fā)生率差有統(tǒng)計學意義（= 0.33，95%CI：0.15～0.75，P= 0.008）。見圖 6。

2.3 發(fā)表偏倚

Egger檢驗顯示P= 0.917，提示不存在發(fā)表偏倚。見圖7。

圖4 兩組手術前后TBil差值比較的森林圖Fig.4 Forest chart of comparison of TBil difference between the two groups before and after surgery

圖5 兩組手術前后ALT差值比較的森林圖Fig.5 Forest chart of comparison of ALT difference between the two groups before and after surgery

圖6 兩組術后并發(fā)癥發(fā)生率的森林圖Fig.6 Forest chart of comparison of postoperative complications between the two groups

圖7 發(fā)表偏倚Fig.7 Publication bias

3 討論

惡性梗阻性黃疸是由原發(fā)性膽管癌、膽囊癌、壺腹癌、胰腺癌、胃癌和肝細胞癌（肝細胞癌）引起的一種疾病[10]。并且梗阻性黃疽患者如果不能盡快治療或者緩解癥狀，則很容易進一步加重病理和生理改變，包括腸道菌群移位、免疫功能降低和內(nèi)毒素血癥等情況，同時不利于患者恢復，并給患者預后帶來嚴重的影響。因此，及時治療梗阻性黃疽至關重要[11]。有研究[12]證實，對于惡性膽道梗阻外科根治性切除仍然是治療首選方式之一，但由于惡性梗阻性黃疸多起病隱匿，一旦出現(xiàn)，大多數(shù)已屬晚期，此時患者一般情況較差，很難再進行根治性手術[13]。隨著介入技術的不斷發(fā)展與進步，姑息性介入治療逐漸成為解除惡性膽道梗阻的首要方式[14]。ERCP和PTCD為常見的兩種姑息性膽道減壓方法，且ERCP較PTCD更符合生理特點，患者創(chuàng)傷小且舒適。目前，兩種方式緩解黃疸效果均較好，通過姑息性膽道引流，能夠積極減少梗阻性黃疸對機體造成的損害，進而達到減輕痛苦、延長生命和提高生活質量的治療目的[15]。

本研究選擇隨機分為ERCP組和PTCD組的RCT，系統(tǒng)評價ERCP與PTCD治療惡性梗阻性黃疸的療效及安全性。本研究表明，PTCD組與ERCP組相比，手術成功率相對較高；本研究所納入的高永忠等[7]、熊翔等[8]、崔鳳榮等[9]3篇文獻，在治療惡性梗阻性黃疸中，PTCD組手術成功率均高于ERCP組，但這并不表示PTCD的手術成功率就一定高于ERCP。分析兩種手術方式的失敗原因，能否使導絲順利進入膽道狹窄段成為介入手術成功的關鍵。謝明征等[16]和陳寶銀等[17]研究表明，ERCP的失敗主要與鏡下尋找和辨認十二指腸乳頭困難、導絲的選插膽管困難、導絲越過膽道狹窄部困難、患者無法耐受或無法配合以及操作醫(yī)師技術不熟練等有關，而且插管失敗與十二指腸乳頭及周圍的解剖異常關系很大，包括十二指腸乳頭周圍憩室、乳頭結石嵌頓、十二指腸乳頭狹窄以及胃腸道術后的解剖重建等。BAPAYE等[18]也報道，惡性梗阻性黃疸患者的ERCP操作失敗率為5.0%～10.0%。行PTCD手術途徑成功與否的主要因素是：靶向肝內(nèi)管的選擇（正確選擇目標膽管，所穿刺膽管直徑應≥4 mm）、患者是否耐受操作、穿刺針的合理選擇以及對各種手術器械能否熟練使用。長達10年的數(shù)據(jù)研究表明，在X線和超聲引導下行PTCD可明顯提高穿刺成功率[19]。在超聲引導下3次穿刺引流膽汁的成功率高達100.0%，于超聲下行PTCD術可達87.5%的成功率[20]。

有文獻[21]認為，肝門分離方首選PTCD，并且PTCD途徑治療效果要優(yōu)于ERCP途徑，因為超聲引導下可對合適的節(jié)段性膽管根部進行穿刺，從而最大限度地引流，改善肝功能。此外，ERCP將對比劑注入到孤立膽道段的風險明顯高于PTCD，所以PTCD術可作為治療晚期惡性高位梗阻性黃疸（尤其是肝門部阻塞）的首選方法之一。在治療晚期高位惡性膽道梗阻患者上，PTCD操作較為方便且安全性較好，經(jīng)濟效益優(yōu)良，特別是針對預計生存期在3個月以上的患者，還可放置膽道支架轉為內(nèi)引流，故晚期惡性高位梗阻性黃疸選用PTCD手術方式更適合，并且治療效果可靠[22]。PTCD手術適應證超過ERCP，如：①某些心肺功能較差和無法實施俯臥位患者；②既往有上消化道改道手術史和消化道解剖結構變異的患者；③高位膽管阻塞嚴重患者，內(nèi)鏡下無法通過梗阻段；④尋找和辨認十二指腸乳頭困難。以上四種情況，均不適用于ERCP術治療，且ERCP治療效果不如PTCD[23]。在治療惡性梗阻性黃疸中，PTCD途徑與ERCP途徑相比，PTCD途徑不僅操作更簡便、患者痛苦更少、適應證更廣、無需內(nèi)鏡設備，還可作為ERCP操作失敗的補救措施，也盡可能地避開了ERCP插管失敗的問題[24]。

本研究評估兩組手術前后TBil差值（P= 0.990，I2= 94%）差異無統(tǒng)計學意義，且手術前后ALT差值（P= 0.260，I2= 90%）差異也無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。納入5篇文章中，李攀等[5]和馬海艷等[6]兩篇文章報道，ERCP組較PTCD組術后TBil改善更明顯；但納入的熊翔等[8]和崔鳳榮等[9]兩篇文章報道PTCD組較ERCP組術后TBil改善更明顯；高永忠等[7]報道，ERCP組和PTCD組術后肝功能改善無明顯差異。據(jù)文獻[25]報道，ERCP途徑更適合于低位梗阻性患者，而PTCD途徑更適用于高位梗阻性患者。在治療惡性梗阻性黃疸中，兩種姑息性介入治療方法均可有效解除惡性病變引起的膽道梗阻，在緩解黃疸癥狀和緩解急性肝功能損傷中均可取得良好的療效，進而改善患者預后，有效延緩肝功能衰竭。這兩種姑息性手術方式取得臨床療效顯著，應用價值較高，但PTCD和ERCP途徑在總體療效上無明顯差異。

任何介入手術均存在一定的術后并發(fā)癥。本研究中，兩組術后并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義，比較納入文獻的并發(fā)癥發(fā)生情況，ERCP組中術后胰腺炎的發(fā)生率高于PTCD組，但在膽道感染、膽漏和穿刺道出血等并發(fā)癥中，PTCD組較ERCP組發(fā)生率明顯升高，本研究認為，PTCD組較ERCP組術后總并發(fā)癥發(fā)生率高。ERCP術后胰腺炎發(fā)生率高與操作技術不熟練、胰管反復顯影、造影劑刺激、Oddi括約肌功能失調(diào)等有關。在操作中粗暴插管造成乳頭損傷、多次行胰管造影（胰管顯影次數(shù)越多，術后胰腺炎發(fā)生概率就越大）、胰管括約肌切開及膽道球囊擴張等技術均可導致ERCP術后胰腺炎。據(jù)文獻[26-27]報道，多次胰管顯影是獨立的危險因素，胰管造影1次術后胰腺炎發(fā)病率為1.3%，5～7次增至9.7%，如果超過10次，術后胰腺炎則高達19.7%。PTCD術后最常見的并發(fā)癥是膽道感染、膽漏、導管脫出移位或堵塞、出血等。本研究發(fā)現(xiàn)，PTCD途徑導致的術后膽系感染明顯較ERCP途徑增多，考慮原因如下：①手術操作不當，不嚴格按照規(guī)范消毒；②外引流管充當了一個感染通道，并且內(nèi)引流造成乳頭部位膽胰管開口抗反流和屏障功能減弱，甚至消失；③惡性梗阻性黃疸患者身體機能多數(shù)較差、免疫力弱，術后可能進一步加重感染[17]。

本文的不足：檢索數(shù)據(jù)庫后，未納入外文RCT，納入的文獻均是中文RCT，文獻質量較為不足，而且納入文獻數(shù)量少，導致病例數(shù)少，故不排除可能出現(xiàn)由樣本量較小造成的假陽性或假陰性誤差。本研究共納入5篇文獻，排除了個案分析、綜述及非RCT的文獻，可能存在資料收集不全面；其次，在研究ERCP和PTCD手術前后TBil差值、ALT差值兩個指標時，李攀等[5]、馬海艷等[6]、高永忠等[7]、崔鳳榮等[9]4篇文獻不可避免地運用了均值的差，會出現(xiàn)部分數(shù)據(jù)誤差，得出的結果可能存在差異。

綜上所述，ERCP和PTCD兩種方式均可有效解除惡性病變引起的膽道梗阻，緩解黃疸癥狀，并能有效改善肝功能。因此，在治療惡性梗阻性黃疸中，如患者不能耐受根治性外科手術，排除相關禁忌證，這兩種姑息性方式都可作為惡性梗阻性黃疸的介入治療方法，在短期內(nèi)總體療效暫無明顯差異，長期療效尚待進一步研究。但本研究發(fā)現(xiàn)，PTCD組手術成功率明顯高于ERCP組，但術后卻更易發(fā)生并發(fā)癥。往往部分患者介入手術過程順利，卻死于術后并發(fā)癥和加重的基礎疾病，所以在考慮使用何種方式治療惡性梗阻性黃疸時，為保證姑息性手術的成功可優(yōu)先考慮PTCD，但仍需要外科醫(yī)生提高手術熟練度，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生。