黃利民，張 煒，孫兆瑞，楊志洲，任 藝，聶時(shí)南

0 引 言

近年來(lái)，隨著人口老齡化社會(huì)進(jìn)程加劇，環(huán)境污染加重，老年慢性支氣管炎發(fā)病率明顯上升。該病不僅嚴(yán)重危害著老年患者的生命安全，還使患者身體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，從而影響到飲食、睡眠等，使患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量下降。對(duì)于該病目前臨床上多以腎上腺糖皮質(zhì)激素為主要藥物，但上述藥物會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生較大不良反應(yīng)，增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。氨溴索能夠有效斷裂黏性多糖纖維，使黏液的黏著力減弱，降低肺泡表面張力，減少肺不張，影響上皮絨毛內(nèi)呼吸酶的活性，提高呼吸道黏膜的纖毛輸送作用，提高支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)能力[2]。霧化吸入氨溴索在鎮(zhèn)咳祛痰對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，還能有效緩解患者的臨床癥狀，產(chǎn)生疾病治療效果。但是，鹽酸氨溴索霧化吸入劑型僅國(guó)外上市，國(guó)內(nèi)并無(wú)相關(guān)劑型，霧化吸入的給藥方式也并未列入藥品說(shuō)明書中，屬于超說(shuō)明書用藥，其安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)。有證據(jù)表明大劑量氨溴索治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期具有良好的效果，但仍存在較大局限性[3]。本研究應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)氨溴索霧化吸入治療老年慢性支氣管炎的療效和安全性，為臨床用藥提供證據(jù)。

“花于初栽，人與書開”，驚訝于自己初栽的花開出了花骨朵那一刻的欣喜和自豪；也興奮于自己親眼見證生命輪回的歷程；但我更沉醉于自己每次打開一本新書那一刻的癡迷和享受。一本新書，似哥倫布眼中的一塊新大陸，讓每一個(gè)擁有好奇心和求知欲的人欲罷不能。書不僅可以帶領(lǐng)我們游覽世界大好河山，也可以讓我們通曉各地的人文歷史，更可以讓我們?cè)谡軐W(xué)倫理的殿堂里自由徜徉。而這些，對(duì)于豐富一個(gè)人的智慧則是不可或缺的。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。以“氨溴索”“沐舒坦”“安布索”“霧化”“吸入”“超聲霧化”“老年慢性支氣管炎”“老慢支”等為檢索詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“ambroxol”“mucosolvan”“aerosol”“inhalation”“nebulization”“atomization”“Eldrly chronic bronchitis”“Senile Chronic Bronchitis”為主題詞檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索方式均為主題詞+自由詞模式。采用文獻(xiàn)追溯法，檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，以確保文獻(xiàn)檢索的全面性。檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2019年6月。

選取旅游區(qū)位熵為橫軸變量，旅游產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)力為縱軸變量，以(0,0.74) 為原點(diǎn)，構(gòu)成四個(gè)象限，構(gòu)建安徽省旅游產(chǎn)業(yè)增長(zhǎng)極模型(見圖1)．

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究或病例對(duì)照研究，文獻(xiàn)語(yǔ)種、發(fā)表年限不限；②研究對(duì)象均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[4]中慢性支氣管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家、種族、性別不限；③研究干預(yù)措施為一組采用常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予常規(guī)劑量氨溴索霧化吸入。排除標(biāo)準(zhǔn)：①描述為新生兒、青年，未明確研究人群年齡的研究；②診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法提??；③文獻(xiàn)類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等。

2.2Meta分析結(jié)果

1.3數(shù)據(jù)提取為保證數(shù)據(jù)提取過(guò)程客觀可靠，必須由2人同時(shí)獨(dú)立篩選，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行討論分析。如果篩選結(jié)果意見有分歧，應(yīng)討論解決或咨詢第3人意見，必要時(shí)聯(lián)系作者獲取更多信息。提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表時(shí)間、實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組人數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、治療療程、評(píng)價(jià)指標(biāo)等信息。

發(fā)動(dòng)機(jī)是汽車的重要組成部分，也是汽車啟動(dòng)的核心，鑒于新能源汽車的動(dòng)力來(lái)源的特殊性，新能源汽車發(fā)動(dòng)機(jī)的維修也有所不同。在實(shí)際工作當(dāng)中，維修人員應(yīng)依新能源汽車的實(shí)際情況，采取具針對(duì)性的維修技術(shù)，以做好發(fā)動(dòng)機(jī)的維修工作，為新能源汽車的發(fā)展提供技術(shù)保障。

2.2.3體溫恢復(fù)時(shí)間共9個(gè)研究對(duì)臨床體溫恢復(fù)時(shí)間進(jìn)行了詳細(xì)闡述，共納入研究病例數(shù)1368例，其中氨溴索霧化組有684例，對(duì)照組有684例。根據(jù)療程不同，對(duì)研究進(jìn)行亞組分析，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=100%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較發(fā)熱緩解時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.45，95%CI(-2.28，-0.61)，P<0.001]，亞組分析中，療程為14天的研究中實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.81，95%CI(-2.29，0.66)，P=0.28]。見圖3。

2 結(jié) 果

2.2.1 治療總有效率共有24個(gè)研究對(duì)臨床總有效率進(jìn)行了詳細(xì)闡述，納入研究病例數(shù)共3374例，其中氨溴索霧化組共有1689例，對(duì)照組共有1685例。各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.37，I2=7%)，采用固定效應(yīng)模型，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較,臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.51，95%CI(4.35，6.99)，P<0.001]，見圖1。

表1 納入研究基本信息表

①總有效率；②咳嗽合并咳痰緩解時(shí)間；③體溫恢復(fù)時(shí)間；④住院天數(shù)

(3) BBU接收到密文包后采用相同的128位祖沖之加密算法在PDCP層進(jìn)行解密，轉(zhuǎn)成明文形式的RSSP-I安全通信包，通過(guò)EPC傳輸給軌旁安全設(shè)備。

2.1 納入研究的基本特征根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索到109篇文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除59篇；進(jìn)一步閱讀全文，最終納入24篇文獻(xiàn)[5-28]。其中有4項(xiàng)研究的治療療程為14天，另外20篇療程均為7天，見表1。

2.2.2咳嗽合并咳痰緩解時(shí)間共有16個(gè)研究提及咳嗽咳痰緩解時(shí)間，包括2394例患者，其中氨溴索霧化組有1197例，對(duì)照組有1197例。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-2.30，95%CI(-2.47，-2.12)，P<0.001]，見圖2。

圖1 氨溴索霧化吸入對(duì)老年慢性支氣管炎治療有效率的影響

圖2 氨溴索霧化對(duì)老年慢性支氣管炎患者咳嗽咳痰時(shí)間的影響

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于結(jié)局指標(biāo)為二分類變量(總有效率)資料，計(jì)算比值比(odds ratio，OR)，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。對(duì)于結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量(臨床癥狀緩解時(shí)間、住院天數(shù))資料，計(jì)算均數(shù)差(MD)。采用χ2檢驗(yàn)和I2定量分析異質(zhì)性大小，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析采用排除權(quán)重最大的研究，以評(píng)價(jià)Meta分析的穩(wěn)定性。通過(guò)RevMan 5.3軟件提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)各研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2.2.4住院天數(shù)共有8個(gè)研究對(duì)臨床住院天數(shù)時(shí)間進(jìn)行了分析，共納入研究病例數(shù)1170例，其中氨溴索霧化組共有585例，對(duì)照組共有585例。各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.21，I2=28%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較[MD=-1.83，95%CI(-1.98，-1.69)，P<0.001]，結(jié)果提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.3不良反應(yīng)療效的安全性也是評(píng)價(jià)治療方法的重要標(biāo)準(zhǔn)，不過(guò)由于納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量不高，只有2篇研究報(bào)道了不良反應(yīng)，其中林彩云[12]研究表明，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組比較均無(wú)消化不良、腹瀉、呼吸困難以及過(guò)敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，研究組有2例患者出現(xiàn)治療后惡心嘔吐的反應(yīng)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。錢成永[28]的研究表明，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均有出現(xiàn)胸悶、心跳加快、咽部不適的不良反應(yīng)，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其余研究無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)的具體報(bào)道，所以氨溴索霧化吸入治療老年慢性支氣管炎的安全性仍然缺乏相關(guān)證據(jù)。

圖3 氨溴索霧化對(duì)老年慢性支氣管炎患者體溫恢復(fù)時(shí)間的影響

圖4 圖4 氨溴索霧化對(duì)老年慢性支氣管炎患者住院天數(shù)的影響

3 討 論

鹽酸氨溴索(ambroxol hy drochloride AMB)化學(xué)名為反-4[2-氨基-3 , 5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，為溴己新的活性代謝物，毒性低，是一種新的粘痰溶解藥[29]?？纱龠M(jìn)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)，對(duì)呼吸道黏膜液具有強(qiáng)大的清除力，稀釋黏痰使痰液易于咳出。同時(shí)氨溴索還能產(chǎn)生抗氧化、抗炎癥反應(yīng)的作用，可消除因病灶感染引起的炎癥反應(yīng)，讓患者的臨床癥狀得到迅速改善。國(guó)內(nèi)對(duì)于霧化吸入的臨床應(yīng)用研究開展也較早，有研究表明布地奈德霧化吸入治療急性喉炎的療效優(yōu)于常規(guī)超聲霧化吸入[30]。還有研究表明氨溴索霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期與安慰劑對(duì)比可明顯改善患者的臨床癥狀和通氣參數(shù)[31]。由于老年患者基礎(chǔ)疾病較多，抵抗力差，免疫力減弱，病程一般較長(zhǎng)，有些老年人本身就存在病灶感染，這些高危因素均會(huì)導(dǎo)致老年患者呼吸道黏膜存在不同程度的上皮細(xì)胞變性、增生和壞死，所以單純應(yīng)用抗生素靜脈給藥、解痙平喘、止咳化痰法，并不能很好的控制臨床癥狀。目前氨溴索霧化吸入屬于超說(shuō)明書用藥，臨床上也有關(guān)于氨溴索的其他超說(shuō)明書用藥情況，并且有研究支持[32]。通過(guò)氨溴索霧化吸入直接作用于呼吸道，能夠以最快的速度稀釋呼吸道黏膜黏稠痰液，使痰液較易咳出，改善呼吸道黏膜的炎性癥狀，改善臨床癥狀，同時(shí)還能松弛平滑肌，很多患者由于呼吸道受損時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，很多都有平滑肌痙攣的情況，此時(shí)應(yīng)用氨溴索霧化吸入可以使呼吸困難、氣促、痰液排出不暢等癥狀得到迅速的改善[25]。另外霧化吸入療法與口服、肌注、靜脈滴注等給藥途徑相比，由于氣溶膠微粒有一個(gè)十分有利的表面積與容量比例，進(jìn)入患者氣道后有十分廣泛的接觸面，可隨著患者的呼吸作用而使藥物有效成分迅速擴(kuò)散到各個(gè)呼吸道，使藥物深入病灶，增加患處藥物濃度，從而提高了臨床療效。本研究實(shí)驗(yàn)組患者采用上述方法治療后，大部分患者在治療后咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀即得到了明顯緩解，對(duì)老年患者的康復(fù)是十分有利的，這對(duì)于體質(zhì)較差、肝腎功能受損、基礎(chǔ)疾病較多的老年患者十分適宜。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入24項(xiàng)研究，合計(jì)3374例患者，當(dāng)涉及的結(jié)局指標(biāo)療程不同時(shí)，采用亞組分層分析，以減少研究偏倚，減小誤差，保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。納入的研究大部分都是按照氨溴索30mg/次，2次/d給藥，也有研究是按照氨溴索20mg/次或15mg/次，療程也大致相同，小部分給藥量相差較大，氨溴索給藥量不同可能會(huì)存在臨床異質(zhì)性。本次研究結(jié)果表明在常規(guī)抗感染、解痙平喘、止咳化痰治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸氨溴索霧化吸入進(jìn)行治療的實(shí)驗(yàn)組患者治療的總有效率明顯高于只進(jìn)行常規(guī)藥物治療的對(duì)照組患者，患者用藥后體溫恢復(fù)、咳嗽咳痰癥狀得到緩解的用時(shí)以及住院天數(shù)均明顯短于對(duì)照組患者，可降低老年患者并發(fā)癥，對(duì)疾病預(yù)后有重要價(jià)值。同時(shí)為臨床上氨溴索的超說(shuō)明書用藥提供一定的證據(jù)。但由于納入的文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究，24項(xiàng)研究均是國(guó)內(nèi)報(bào)道，并未充分反映種族、地域、治療習(xí)慣等差異。因此，要謹(jǐn)慎對(duì)待本Meta分析所得結(jié)論對(duì)臨床的指導(dǎo)意義。