謝醒文，楊振寧，葛 鑫，白小翠，韓小琴

0 引 言

膿毒癥是臨床常見的危重癥，及時診斷和治療對改善膿毒癥患者預(yù)后至關(guān)重要，早期的抗生素使用和其他集束化治療能改善患者的預(yù)后[1-2]。膿毒癥常?？蓪?dǎo)致多器官功能不全[3]，凝血功能障礙是膿毒癥患者常見的并發(fā)癥，且和患者的預(yù)后密切相關(guān)[4]。膿毒癥患者早期的凝血激活和后續(xù)的血栓形成是由多種原因?qū)е碌?，激活的單核細胞和?nèi)皮細胞過表達組織因子，可導(dǎo)致凝血的激活[5]；另外，內(nèi)皮細胞相關(guān)的抗凝通路(如蛋白C系統(tǒng))被膿毒癥時的促炎因子所抑制，導(dǎo)致纖維蛋白的產(chǎn)生增加和降解減少，凝血的激活和纖維蛋白降解減少導(dǎo)致微循環(huán)血栓形成，從而出現(xiàn)組織缺血和器官功能障礙，到目前為止，針對膿毒癥相關(guān)的凝血功能障礙的治療未能明顯改善預(yù)后[6-7]。早期識別膿毒癥相關(guān)的凝血功能障礙，了解凝血功能障礙對患者預(yù)后的影響，對判斷患者病情嚴重程度和及時治療至關(guān)重要。當患者診斷為彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)時，往往病情已經(jīng)非常嚴重，對改善患者預(yù)后幫助有限。膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙(sepsis-associated coagulopathy，SAC)可用來反映重癥感染患者的凝血功能障礙程度，SAC由國際標準化比值(international normalized ratio，INR)和血小板計數(shù)組成[8]，SAC計算簡單，所需參數(shù)在臨床上較易獲得，可重復(fù)性強。本研究以膿毒癥患者為研究對象，評價SAC預(yù)測膿毒癥患者的病情嚴重程度和預(yù)后的價值，為判斷膿毒癥患者的預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年6月至2017年6月入住我院急診重癥監(jiān)護病房(emergency intensive care unit，EICU)膿毒癥患者的臨床資料。入選標準：患者入院時即診斷為膿毒癥，膿毒癥診斷標準為2016 年歐洲重癥醫(yī)學會與美國重癥醫(yī)學會聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥診斷標準3.0[9]：①患者存在感染；②序貫器官功能衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)大于2分。排除標準：①入科前即存在凝血功能障礙性疾病，如血友病、血小板減少性紫癜等；②住院時間少于24 h的患者。2014年6月至2017年6月間，我院EICU共收治2769例患者，共有258例患者診斷為膿毒癥，膿毒癥發(fā)病率約為9.3%，其中有4例患者既往存在凝血功能障礙，入科時血小板計數(shù)低于正常水平，另有8例患者在入院24 h內(nèi)死亡，根據(jù)入選標準和排除標準，共有246例患者入選本研究。

1.2方法根據(jù)INR和血小板計數(shù)將膿毒癥患者分為無SAC和輕度SAC、中度SAC、重度SAC四組，取住院期間INR和血小板計數(shù)的最差值來確定SAC嚴重程度，見表1。統(tǒng)計入院時患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、急性生理與慢性健康Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分及住院病情等，比較各組患者上述指標之間的差異，計算患者住院期間的中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分(Chinese DIC scoring，CDS)[10]，評價SAC嚴重程度和APACHE Ⅱ評分、CDS間的相關(guān)性，同時比較各組患者預(yù)后指標間的差異，預(yù)后指標包括住院病死率、住EICU時間和EICU費用。

表1 膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙(SAC)病情嚴重程度的定義

指標輕度SAC中度SAC重度SAC國際標準化比值(INR)1.2～1.41.4～1.6>1.6血小板計數(shù)(1000/μL)100～15080～100<80

2 結(jié) 果

2.1 各組患者基本情況比較根據(jù)SAC嚴重程度定義，127例(51.6%)患者無SAC，24例(9.8%)輕度SAC，54例(22.0%)中度SAC，41例(16.7%)重度SAC。各組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和住院期間使用機械通氣方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，SAC越嚴重，入科時APACHE Ⅱ評分及CDS越高(P<0.05)，血管活性藥物的使用越多(P<0.001)，見表2。

2.2SAC分組與APACHE Ⅱ評分、CDS的相關(guān)性分析使用秩相關(guān)評價SAC分組和APACHE Ⅱ評分、CDS間的關(guān)系顯示，SAC分組與APACHE Ⅱ評分和CDS呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.712和0.685(P<0.001)。

2.3各組患者的預(yù)后情況比較SAC的嚴重程度和患者的預(yù)后密切相關(guān)，SAC越嚴重，患者的住院病死率越高，住EICU時間越長，住EICU費用越高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 不同膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙(SAC)嚴重程度患者基本情況比較

項目無SAC組(n=127)輕度SAC組(n=24)中度SAC組(n=54)重度SAC組(n=41)P值年齡(歲)61±8.3268±6.3672±7.6264±9.730.132男性[n(%)]56(44.1)12(50.0)30(55.6)26(63.4)0.457APACHEⅡ評分14.3±2.815.6±2.519.2±2.122.3±3.50.026CDS1.2±0.33.6±0.76.9±1.610.2±2.9<0.001基礎(chǔ)疾病[n(%)] 高血壓病26(20.5)6(25.0)9(16.7)11(26.8)0.452 糖尿病42(33.1)7(29.2)15(27.8)15(36.7)0.326 心力衰竭10(7.9)3(12.5)6(11.1)4(9.8)0.653 慢性阻塞性肺疾病15(11.8)5(20.8)10(18.5)8(19.5)0.832 慢性腎功能不全17(13.4)3(12.5)8(14.8)3(7.3)0.236 肝硬化3(2.4)2(8.3)6(11.1)7(17.1)0.431使用血管活性藥[n(%)]70(55.1)15(62.5)39(72.2)33(80.5)<0.001機械通氣[n(%)]65(51.2)17(70.8)36(66.7)37(90.0)0.147

APACHE Ⅱ: 急性生理與慢性健康Ⅱ評分;CDS:中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分

表3 不同膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙(SAC)嚴重程度患者的預(yù)后情況比較

指標無SAC組(n=127)輕度SAC組(n=24)中度SAC組(n=54)重度SAC組(n=41)P值住院病死率(%)30(23.6)6(25.0)22(40.7)22(53.7)0.031住EICU時間(d)5.2±1.36.1±1.77.3±3.68.5±3.80.011住EICU費用(萬元)6.3±1.47.2±2.49.1±3.711.7±5.20.005

3 討 論

膿毒癥是重癥監(jiān)護病房的常見疾病，具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點。膿毒癥時的大量炎性介質(zhì)及細胞因子的激活和釋放、內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞均可導(dǎo)致患者凝血功能紊亂，大量微血栓形成，微循環(huán)障礙，進而導(dǎo)致多臟器功能不全[11]。膿毒癥相關(guān)的凝血功能紊亂嚴重影響患者預(yù)后，及時正確地評估膿毒癥患者合并的凝血功能紊亂，對改善患者預(yù)后有重要幫助。

本研究回顧性分析我院EICU膿毒癥患者的臨床資料，將患者分為無SAC、輕度SAC、中度SAC和重度SAC四組，評價SAC嚴重程度和膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果表明SAC與APACHE Ⅱ的具有良好的相關(guān)性，SAC能在一定程度上預(yù)測膿毒癥患者的病情嚴重程度和預(yù)后，SAC越嚴重，膿毒癥患者的病死率越高。

DIC是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[12]。DIC表現(xiàn)為全身凝血及纖溶的嚴重紊亂，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)廣泛的出血和多臟器功能不全[13]。既往研究表明，膿毒癥患者DIC的發(fā)生率為30%～59%，DIC是膿毒癥的晚期并發(fā)癥，膿毒癥患者合并DIC時死亡率極高，可達28%～43%[14]。用DIC來預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后具有滯后性的缺點，SAC由INR和血小板計數(shù)組成，當患者被診斷為膿毒癥時即可進行SAC嚴重程度分級，本研究表明，SAC分級越高的患者病死率越高，同時住ICU時間和花費也越大，所以，與DIC的診斷相比，SAC更具有預(yù)測患者預(yù)后的價值。

APACHEⅡ評分是常用的預(yù)測危重病患者預(yù)后的評分方法，APACHE Ⅱ評分預(yù)測患者的病死率準確率可達86%[15]，計算APACHE Ⅱ評分所需參數(shù)較多，當患者既往病史不詳時，不能準確計算APACHE Ⅱ評分，SAC只需INR和血小板計數(shù)，所需參數(shù)較少，參數(shù)容易獲得。本研究表明，SAC和APACHE Ⅱ評分具有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.712，SAC在一定程度上代替APACHE Ⅱ評分來預(yù)測患者的預(yù)后。2017年中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組發(fā)布了中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)(Chinese DIC scoring system，CDSS)[10]，本研究計算患者的CDS，研究SAC嚴重程度和CDS間的相關(guān)，結(jié)果表明兩者具有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.685。

同時，在本研究中，SAC越嚴重，患者在住院過程中血管活性藥物的概率就越大，重癥SAC患者血管活性藥物使用率為80.5%，對于膿毒癥患者來說，血管活性藥物使用劑量越大，預(yù)后越差[16]，從這方面來講，SAC也能在一定程度上反映膿毒癥患者的預(yù)后。

本研究中，SAC由患者入科時的INR和血小板計數(shù)組成。膿毒癥患者經(jīng)常合并血小板計數(shù)的減少，合并血小板計數(shù)減少時，患者出血風險明顯增加，膿毒癥患者血小板減少的原因是多方面的，膿毒癥時，血小板的生存減少和消耗增多是血小板減少的重要原因，內(nèi)皮細胞對血小板的隔離作用也在血小板減少中發(fā)揮一定的作用[17]。同時，血小板可以直接與病原微生物結(jié)合，也可通過血清蛋白與病原微生物間接結(jié)合，從而發(fā)揮重要的固有免疫作用[18]。既往研究表明，當膿毒癥患者的血小板低于基礎(chǔ)值的50%或血小板減少超過4 d，患者的病死率增加4至6倍[19]，血小板減少是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[20]。INR也與膿毒癥患者的預(yù)后存在相關(guān)性，膿毒癥診斷標準3.0也將INR作為膿毒癥的診斷標準之一。本研究將INR和血小板計數(shù)結(jié)合起來，組成SAC分級，用于預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后，結(jié)果表明，SAC分級越嚴重，膿毒癥患者的死亡率越高。

本研究結(jié)果對于其他膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙的研究也有一定的幫助，對于致力于改善膿毒癥合并凝血功能障礙患者預(yù)后的研究來說，選擇可能發(fā)生凝血功能障礙的研究對象至關(guān)重要，在本研究中，SAC在臨床上簡單易行，能很好地預(yù)測患者的死亡率，特別是中重度SAC患者具有較高的死亡率，在以膿毒癥導(dǎo)致的嚴重凝血功能障礙的前瞻性研究中，本研究中提供的SAC可為這類研究提供入組標準。

總之，本研究回顧性分析我院EICU膿毒癥患者的臨床資料，根據(jù)入科時的INR和血小板計數(shù)來確定患者的SAC診斷，結(jié)果表明：SAC與APACHE Ⅱ評分具有良好的相關(guān)性，SAC能在一定程度上預(yù)測膿毒癥患者的病情嚴重程度和預(yù)后，SAC可為判斷膿毒癥患者的預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。