王春華，蘇建彬，王雪琴

0 引 言

糖尿病是一組由多種病因?qū)е乱月愿哐菫樘卣鞯慕K身性代謝性疾病，很多因素參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展，如飲食習(xí)慣、血脂異常、激素水平紊亂等，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1-3]。糖尿病的急慢性并發(fā)癥不僅可影響患者的生活質(zhì)量甚至可危及患者生命。目前中國成年人糖尿病患病率為11.6%，而約有一半的中國人處于糖尿病邊緣[4]。糖尿病是一種“雙激素”疾病，其發(fā)病不僅與胰島素分泌及作用有關(guān)，同時(shí)與胰高血糖素(glucagon，GLA)密切相關(guān)，兩者在血糖調(diào)節(jié)及能量代謝等方面的作用日益受到重視[5]。2016年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南糖尿病診斷主要基于空腹血糖(FPG)、口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(75 g OGTT)、2小時(shí)血糖(2hPG)以及糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc，HbA1c)，由于國內(nèi)有關(guān)HbA1c水平在種族差異、不同人群、不同年齡段的診斷切點(diǎn)及有效性等方面仍存在較多爭議，限制了HbA1c在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用[6]。但HbA1c反映既往3個(gè)月左右血糖波動(dòng)水平，與糖尿病的慢性并發(fā)癥關(guān)系密切相關(guān)[7]。而HbA1c水平與糖尿病患者的血漿C肽、GLA水平的關(guān)系報(bào)道卻較少。本研究主要目的在于了解2型糖尿病患者不同水平的HbA1c與血漿C肽、GLA變化的關(guān)系，探討血糖控制與2型糖尿病患者胰島α、β細(xì)胞功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2016年1月至2017年7月在南通市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院就診的467例2型糖尿病患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀+空腹血糖≥7 mmol/L(或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿?。惶悄虿〖毙圆l(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷；合并有嚴(yán)重感染性疾??；合并惡性腫瘤、結(jié)核活動(dòng)期等消耗性疾??；有嚴(yán)重肝腎功能損害、貧血、急性心腦血管事件；近期使用糖皮質(zhì)激素等影響血糖波動(dòng)。根據(jù)HbA1c水平分為3組，即HbA1c≤7%組(低HbA1c組)117例、7.0%

1.2研究方法統(tǒng)計(jì)受試者的身高、體重、收縮壓、舒張壓?？崭?2 h后取靜脈血，全自動(dòng)生化分析儀(日立7600)測(cè)量肝腎功能、血脂、尿酸、血糖。糖化血紅蛋白分析儀(美國BIO-RAD10)檢測(cè)HbA1c(HPLC法)。放免計(jì)數(shù)器(SN-697γ)檢測(cè)GLA。使用APVIA Centanv xp檢測(cè)C肽(直接化學(xué)發(fā)光法)。行75 g OGTT前1天停用胰島素及胰島素促泌劑并禁食12 h，分別檢測(cè)空腹及口服75 g葡萄糖后30、60、120、180 min后的血糖(GLU)、C肽和GLA。采用同一時(shí)點(diǎn)GLU與GLA的比值(GLU/GLA)矯正高血糖對(duì)GLA的抑制作用。比較各組各時(shí)間點(diǎn)C肽曲線下面積(AUCC肽)、GLU/GLA曲線下面積(AUCGLU/GLA)的變化。曲線下面積(area under the curve，AUC)計(jì)算公式：

AUC=15×空腹值+30×(30 min值+180 min值)+45×60 min值+60×120 min值

2 結(jié) 果

2.1 一般資料的比較3組性別構(gòu)成、年齡、三酰甘油、血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組隨HbA1c的逐步升高，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)逐步升高，糖尿病病程時(shí)間逐步延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著HbA1c的逐步升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸逐步下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中HbA1c組的收縮壓、舒張壓、BMI均高于低HbA1c組及高HbA1c組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2空腹及OGTT后各時(shí)間點(diǎn)C肽及GLU/GLA比較隨著HbA1c的逐步升高，空腹及OGTT后各時(shí)間點(diǎn)的C肽呈現(xiàn)逐步下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各組均于口服75 g葡萄糖后120 min達(dá)高峰。隨著HbA1c的逐步升高，中HbA1c組與高HbA1c組空腹及OGTT后30 min的GLU/GLA雖逐步上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余各組各時(shí)間點(diǎn)的GLU/GLA呈逐步上升趨勢(shì)，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，各組均于口服75 g葡萄糖后120 min達(dá)高峰。見表2。

2.3AUCC肽及AUCGLU/GLA的比較3組AUCC肽及AUCGLU/GLA變化與各時(shí)間點(diǎn)C肽及GLU/GLA變化的趨勢(shì)相一致，隨著HbA1c的逐步升高，AUCC肽呈現(xiàn)逐步下降趨勢(shì)，而AUCGLU/GLA呈現(xiàn)逐步升高趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表1 不同HbA1c水平2型糖尿病患者一般資料比較

項(xiàng)目低HbA1c組(n=117)中HbA1c組(n=149)高HbA1c組(n=201)P值男/女(n)53/6483/66112/890.1480年齡(歲)51.74±15.9453.85±13.1955.23±15.080.1272體重指數(shù)(kg/m2)25.0±3.8026.01±3.9324.53±3.160.0085收縮壓(mmHg)130.50±16.65135.91±18.18132.65±15.490.0284舒張壓(mmHg)75.97±9.9779.44±10.5778.95±10.770.0167三酰甘油(mmol/L)1.59(1.02,2.61)1.84(1.18,2.97)1.71(1.05,2.66)0.0705總膽固醇(mmol/L)4.28(3.81,5.03)4.68(4.06,5.47)4.64(3.73,5.20)0.0099LDL-C(mmol/L)2.22(1.94,2.78)2.54(1.96,3.21)2.56(1.91,2.99)0.0296HDL-C(mmol/L)1.14(0.91,1.35)1.05(0.89,1.25)0.98(0.82,1.17)0.0022尿酸(mmol/L)313.50(235.50,395.00)297.00(251.00,351.00)276.50(220.50,328.50)0.0019血紅蛋白(g/L)141.1±13.2139.6±15.2143.7±14.50.7531病程(年)4.01±5.874.81±5.726.22±6.580.0096

1 mmHg=0.133 kPa

表2 不同HbA1c水平2型糖尿病患者空腹及OGTT后各時(shí)間點(diǎn)C肽、GLU/GLA的比較[M(QL,Qu)]

項(xiàng)目低HbA1c組(n=117)中HbA1c組(n=149)高HbA1c組(n=201)C肽(ng/mL) 空腹1.59(1.13,2.15)1.29(0.73,1.86)?0.60(0.37,1.09)?# 30min3.83(2.61,5.51)2.10(1.32,3.01)?1.02(0.59,1.68)?# 60min5.93(3.94,7.59)3.40(2.17,4.77)?1.55(0.93,2.79)?# 120min6.56(5.02,9.32)4.58(2.96,6.22)?2.45(1.45,3.77)?# 180min4.69(3.05,6.46)3.87(2.48,5.67)?2.41(1.48,3.56)?#GLU/GLA(mmol/ng) 空腹0.043(0.030,0.058)0.048(0.037,0.069)?0.051(0.036,0.075)? 30min0.080(0.055,0.107)0.091(0.071,0.120)?0.098(0.075,0.134)? 60min0.103(0.072,0.136)0.123(0.098,0.178)?0.143(0.108,0.188)?# 120min0.105(0.067,0.144)0.146(0.102,0.209)?0.181(0.138,0.246)?# 180min0.072(0.046,0.108)0.110(0.072,0.155)?0.158(0.112,0.229)?#

與低HbA1c組比較，*P<0.05；與中HbA1c組比較,#P<0.05

表3 不同HbA1c水平2型糖尿病患者AUCC肽及AUCGLU/GLA的比較[M(QL,Qu)]

項(xiàng)目低HbA1c組(n=117)中HbA1c組(n=149)高HbA1c組(n=201)AUCC肽960.30(726.75,1259.85)636.90(437.55,860.70)?332.10(214.65,524.10)?#AUCGLU/GLA16.61(12.47,22.14)20.99(16.51,29.32)?25.61(20.29,35.87)?#

AUCC肽：C肽曲線下面積；AUCGLU/GLA：GLU/GLA曲線下面積

與低HbA1c組比較，*P<0.05；與中HbA1c組比較，#P<0.05

2.4HbA1c與AUCC肽、AUCGLU/GLA的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，HbA1c與AUCC肽呈負(fù)相關(guān)(r=-0.6093，P<0.05)，HbA1c與AUCGLU/GLA呈正相關(guān)(r=0.3679，P<0.05)，見圖1。以AUCC肽、AUCGLU/GLA、BMI、血壓、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、尿酸、病程作為自變量，以HbA1c為因變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果提示HbA1c與AUCC肽呈負(fù)相關(guān)[β(SE)=-0.0031(0.0002)，P<0.05]，HbA1c與AUCGLU/GLA呈正相關(guān)[β(SE)=0.0359(0.0057)，P<0.05]。

a: C肽曲線下面積；b: GLU/GLA曲線下面積

圖1 2型糖尿病患者HbA1c與C肽曲線下面積、GLU/GLA曲線下面積的相關(guān)性

2.5AUCC肽與AUCGLU/GLA的相關(guān)性分析進(jìn)一步將AUCC肽及AUCGLU/GLA行Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，AUCC肽與AUCGLU/GLA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.3230，P<0.05)，見圖2。以AUCC肽、HbA1c、BMI、血壓、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、尿酸、病程作為自變量，以AUCGLU/GLA為因變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果提示AUCC肽與AUCGLU/GLA呈負(fù)相關(guān)[β(SE)=-0.0133(0.0023)，P<0.05]。進(jìn)一步將AUCC肽10等分，作為等級(jí)變量入模型，結(jié)果示[β(SE)=-2.0558(0.3315)，P<0.05]，提示隨著AUCC肽每下降10%，AUCGLU/GLA上升2.0558(數(shù)值)，由于AUCGLU/GLA平均值為26.5，即AUCC肽每下降10%，AUCGLU/GLA上升7.8%。

圖2 2型糖尿病患者C肽曲線下面積與GLU/GLA曲線下面積的相關(guān)性

3 討 論

HbA1c是血紅蛋白與糖類結(jié)合發(fā)生不可逆的非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物。其濃度主要取決于血紅蛋白與葡萄糖，可反映過去3～4個(gè)月的平均血糖水平，不受飲食、運(yùn)動(dòng)及降糖藥物等因素的影響[8-10]。早在2002年美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)就將HbA1c作為控制血糖的“金指標(biāo)”。從2010年起，ADA將HbA1c≥6.5%作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究發(fā)現(xiàn)3組在性別構(gòu)成、年齡、三酰甘油、血紅蛋白等均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但HbA1c與HDL-C、LDL-C密切相關(guān)，隨HbA1c逐步升高，HDL-C呈現(xiàn)逐步下降，LDL-C逐步升高，3組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，與英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)研究發(fā)現(xiàn)HbA1c、HDL-C、LDL-C均與糖尿病大血管并發(fā)癥密切相關(guān)相符合。本研究還觀察到隨HbA1c水平逐步升高，尿酸呈現(xiàn)逐步下降趨勢(shì)，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其可能的機(jī)制為，雖2型糖尿病患者，因?yàn)橐葝u素抵抗及糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖轉(zhuǎn)移，使得血尿酸產(chǎn)生增多，但高血糖導(dǎo)致的血滲透壓升高使腎血流量增加，尿酸通過腎臟排泄增多，同時(shí)近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收因?yàn)槟蛱堑脑龆喽档?，使得血尿酸降低?/p>

胰島細(xì)胞主要由胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞組成，α細(xì)胞分泌GLA，具有升糖的作用，β細(xì)胞分泌胰島素，具有降糖作用，機(jī)體的葡萄糖代謝調(diào)節(jié)由兩者共同參與完成，即為目前研究較熱的“雙激素”模式[11]。而血糖升高是因?yàn)椤半p激素”模式改變而引起的，由于胰島α細(xì)胞和胰島β細(xì)胞功能改變，使血糖賴以穩(wěn)定的GLA與胰島素的比值改變從而導(dǎo)致高血糖。

GLA是“雙激素”學(xué)說中糖代謝調(diào)控的主要升糖激素，健康人GLA在餐后30 min略升高，而后逐漸下降，至180 min稍低于空腹水平[12]。GLA最為有效的調(diào)節(jié)因素為葡萄糖，但嚴(yán)重的高血糖狀態(tài)對(duì)胰島α細(xì)胞有糖毒性，使α細(xì)胞產(chǎn)生近似于對(duì)血糖無反應(yīng)的狀態(tài)，葡萄糖喪失抑制GLA分泌的能力，本研究使用GLU/GLA矯正高血糖對(duì)GLA的抑制作用用來評(píng)價(jià)胰島α細(xì)胞功能。

“雙激素”學(xué)說中主要的降糖激素為胰島素，胰島素和C肽水平測(cè)定均是評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能的重要方法。胰島素是由胰島β細(xì)胞合成其前體，經(jīng)加工分泌的降糖激素。C肽亦是胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它和胰島素有一個(gè)共同的前體-胰島素原。一個(gè)分子的胰島素原在特殊的作用下，裂解成一個(gè)分子的胰島素和一個(gè)分子的C肽，理論上C肽和胰島素是等同分泌的，但C肽不被肝臟攝取，半衰期較胰島素長，且不受體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素抗體和外源性胰島素的干擾[13]，本研究使用血漿C肽水平代替胰島素反映胰島β細(xì)胞功能，3 h內(nèi) C肽曲線下面積反應(yīng)總體胰島素分泌指標(biāo)[14]。

本研究觀察到隨HbA1c逐步升高，3組各時(shí)間點(diǎn)C肽及C肽曲線下面積均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，且HbA1c與AUCC肽呈負(fù)相關(guān)(r=-0.6093，P<0.05)，3組HbA1c與GLU/GLA及AUCGLU/GLA亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，呈正相關(guān)(r=0.3679，P<0.05)，且多元回歸分析亦呈現(xiàn)相同結(jié)果，其機(jī)制可能為HbA1c隨血糖濃度的升高而升高，對(duì)于糖尿病患者來講，空腹血糖及餐后血糖對(duì)HbA1c均有影響。有研究[15]認(rèn)為GLA/胰島素是調(diào)節(jié)空腹血糖水平的主要因素，隨著胰島素的分泌減少和GLA的異常高分泌，空腹血糖可明顯升高，同時(shí)對(duì)于正常人進(jìn)餐后30 min時(shí)胰島素水平迅速升高5～10倍，此時(shí)無論GLA是否受抑制均可導(dǎo)致肝臟門靜脈中GLA/胰島素明顯下降，可維持正常血糖。而對(duì)于2型糖尿病患者由于胰島素第一時(shí)相分泌減弱，胰島素僅升高2～3倍，無法抑制GLA的分泌，導(dǎo)致GLA異常高分泌，GLA/胰島素升高，從而使餐后血糖明顯升高?？崭辜安秃笱堑纳邔?dǎo)致全天血糖濃度明顯升高進(jìn)而導(dǎo)致HbA1c升高。

本研究發(fā)現(xiàn)AUCGLU/GLA的上升與AUCC肽的下降具有相關(guān)性(r=-0.3230，P<0.05)，且具體闡述了隨AUCC肽(即胰島β細(xì)胞功能)每下降10%，AUCGLU/GLA(即胰島α細(xì)胞功能)升高7.8%。其可能的機(jī)制為2型糖尿病患者絕大部分均存在胰島素抵抗和胰島素分泌的絕對(duì)或相對(duì)不足，α細(xì)胞表面亦存在胰島素抵抗，葡萄糖需要在胰島素的作用下進(jìn)入α細(xì)胞代謝產(chǎn)生能量，從而抑制GLA的分泌，但存在胰島素抵抗時(shí)，進(jìn)入α細(xì)胞的葡萄糖不能產(chǎn)生足夠的能量，不能有效抑制α細(xì)胞分泌GLA；而GLA水平的升高，進(jìn)一步刺激β細(xì)胞分泌胰島素，長此以往，β細(xì)胞數(shù)量逐步減少及功能逐步衰竭。

本研究的不足之處：首先，進(jìn)入此研究樣本量較少，沒有采用多種、大樣本的研究，且為回顧性分析，研究數(shù)據(jù)存在一定的局限性；其次，本研究患者均為住院患者，用藥情況不均一，針對(duì)初發(fā)糖尿病未使用藥物治療患者進(jìn)一步研究可彌補(bǔ)可這一局限。

綜上所述，胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞分泌的胰島素和GLA共同影響著體內(nèi)葡萄糖的代謝，與HbA1c密切相關(guān)，調(diào)節(jié)雙激素穩(wěn)態(tài)平衡將更有利于血糖控制平穩(wěn)，減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。