辛子凱,范 佳，惠海霞，卜 暉，何俊瑛

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 065000)

1 臨床資料

患者，男，35歲，主因發(fā)熱1天，發(fā)作性意識障礙14 h第一次于2017年3月30日入院。患者緣于1天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為38.5 ℃，伴頭暈，無咳嗽咳痰，無頭痛、惡心、嘔吐，未予以重視，14 h前休息時突發(fā)意識障礙，伴牙關緊閉，肌肉僵直，伴大小便失禁，遂收入院。既往1年前出現(xiàn)右下肢無力，未診治。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清，語利，雙瞳孔正大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，伸舌居中，右下肢肌力V-級，其余肢體肌力V級，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱(++)，雙側(cè)巴氏征(-)，感覺共濟查體未見明顯異常，頸軟，無抵抗。輔助檢查：頭顱MRI：未見明顯異常。視頻腦電圖：可見癲癇樣異常放電。實驗室檢查：自身抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、風濕四項未見異常；血沉20 mm/1 h；白細胞計數(shù)14.5×109/L；超敏C反應蛋31.9 mg/L。腰椎穿刺檢查腦脊液結果如表1，圖1。根據(jù)結核性腦膜炎2009年診斷評分評定為可能的結核性腦膜炎。給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結核及激素治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

患者3個月后因發(fā)作性意識不清于2017年7月5日再次入院。頭顱MRI檢查示(圖2a～c)：腦干，小腦及脊髓萎縮，腦橋異常信號。復查腰椎穿刺結果示腦脊液壓力明顯增高(290 mmH2O，1 mmH2O=0.0098 kPa)，腦脊液白細胞計數(shù)增多(150×106/L)，以中性粒細胞增多為主伴腦脊液蛋白增高(0.6 g/L)。送檢腦脊液二代測序：未檢出結核分枝桿菌復合菌群。6天后患者出現(xiàn)新發(fā)口腔及肛周潰瘍(圖3)并出現(xiàn)四肢結節(jié)狀紅斑，追問患者既往反復口腔潰瘍病史6年。20天后患者出現(xiàn)右側(cè)肢體肌力減弱。行頭顱DWI(圖2d～h)示：考慮右放射冠，左側(cè)側(cè)腦室前角旁及丘腦區(qū)急性腦梗死。進一步完善頸胸腰椎MRI(圖2g～h)：脊髓多發(fā)病變，符合血管炎所致。

綜上考慮神經(jīng)白塞病(neuro-Beh?et's disease,NBD)，給予激素及丙種球蛋白治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，1年后隨訪，病情進展，預后較差，生活不能自理。

表1 入院第2天、入院第7天、入院第12天腦脊液化驗結果

圖1 腦脊液細胞學涂片a.入院第2天腦脊液細胞學呈以嗜中性粒細胞為主的混雜細胞學反應(MGG染色×1000)；b.入院第7天腦脊液細胞學呈以淋巴細胞為主的混雜細胞學反應(MGG染色×1000)；c.入院第12天腦脊液細胞學呈混雜細胞學反應(MGG 染色×1000)

圖2 頭顱MRI檢查a～c.腦干、小腦及所括范圍內(nèi)頸髓萎縮，腦橋內(nèi)似可見條狀稍長T1及稍長T2信號，邊緣模糊，鄰近腦溝及腦池增寬，第四腦室擴張；d～f.右側(cè)放射冠、左側(cè)側(cè)腦室前角旁及丘腦區(qū)可見點狀彌散受限高信號；g～h.頸3椎體及頸4～5椎間盤水平脊髓內(nèi)可見條形長T2信號，壓脂序列呈高信號

圖3 肛周可見多發(fā)潰瘍

2 討 論

白塞綜合征(又稱白塞病)是一種慢性血管炎癥性疾病，可影響眼、皮膚、黏膜、關節(jié)、血管系統(tǒng)、肺、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)[1]。目前病因不明，已知遺傳易感性在病變過程中起關鍵作用，其中HLA-B51是目前最強的遺傳易感因素[2]。該病發(fā)病有明顯的區(qū)域分布特點，在地中海地區(qū)延伸到日本的“絲綢之路”上更常見[3]。中國的患病率大約為0.14%，發(fā)病年齡多為25～35歲。男性多見[4]。

白塞綜合征臨床表現(xiàn)多變，以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部病變(包括虹膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎、結膜炎、角膜炎等)為主要特征，目前尚無特異性的實驗室，放射學或組織學異常表現(xiàn)[5]。一些患者可見中度貧血及白細胞增多，紅細胞沉降率及C反應蛋白僅輕度升高，自身免疫相關抗體少見異常，且無特異性，而補體水平可能明顯升高[6]。針刺反應陽性有一定的指導意義，靈敏度因種族及地域有所不同，約20%～80%[3]。人類白細胞抗原(HLA)檢測可以支持與HLA B51表型相關患者的診斷，并可能有助于鑒別診斷。白塞綜合征的診斷標準主要依靠臨床表現(xiàn)，目前采用2014年國際標準修訂小組制定的白塞病診斷標準[7]，其中對眼部損害、口腔潰瘍、及生殖器潰瘍等3個癥狀每個賦值2 分，而皮膚損害、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、及血管表現(xiàn)每個賦值1 分，針刺試驗是非必須的，但如果進行了針刺試驗，且結果為陽性，則加上額外的1分，其中針刺試驗是用20號無菌針頭斜行刺入皮內(nèi)，24～48 h觀察結果，如針刺部分出現(xiàn)小膿點為陽性，無膿點及其他任何反應為陰性[8-9]。如果患者最終得分達到或超過4分，則可以做出診斷。其敏感度和特異度分別為93.9%和92.1%。

據(jù)報道白塞綜合征中神經(jīng)受累為3%～9%[10]，亦稱為NBD。常見于男性，男女比例最高可達4∶1[11]。NBD多發(fā)生在出現(xiàn)復發(fā)性口腔潰瘍或該疾病的一種或幾種其他全身表現(xiàn)后的數(shù)月至數(shù)年，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病可能性很小[12]。其診斷必須滿足一組公認的白塞病標準，以及被認為是由白塞病引起的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征[13]。根據(jù)受累部位可分為：腦膜腦炎型、腦干型、脊髓型、周圍神經(jīng)型、小腦病變型、顱神經(jīng)癱瘓型。腦實質(zhì)受累較常見，多為大腦皮層和周圍白質(zhì)，中腦和腦橋[14]。70%～80%腦實質(zhì)型NBD患者會出現(xiàn)腦脊液變化，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)輕度升高，細胞數(shù)量經(jīng)常顯著增加，寡克隆帶多陰性。通常在起初階段可見中性粒細胞增多，在數(shù)天內(nèi)被持續(xù)增多的淋巴細胞取代。腦脊液白細胞介素6(IL-6)水平在急性發(fā)作和疾病進展時升高[15]。

二代測序是一種新型的病原微生物檢測技術?？芍苯佑苫颊卟∽兡X組織、腦脊液甚至尿液中獲取病原微生物信息[16-17]。理論上，如果擁有足夠的讀取長度，并與生物基因組多次匹配，以及注釋良好的參考數(shù)據(jù)庫，幾乎所有的微生物都可以基于特定的核酸序列進行鑒定，使無靶向的病原體廣泛篩查成為可能，對于診斷中樞神經(jīng)感染方面有明顯優(yōu)勢，一些病例報道及臨床研究證實了其在感染性疾病中的應用價值[18-22]。

NBD的治療尚無指南依據(jù)，皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑在NBD治療中有重要作用，其可以預防神經(jīng)系統(tǒng)的復發(fā)以及緩解全身性疾病。腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑、利妥昔單抗、阿那白滯素以及IL-6受體單克隆抗體對于治療有一定幫助[15]。NBD復發(fā)、緩解率高，多數(shù)患者預后較好，部分患者病情進展，反復復發(fā)，脊髓及腦干受累，預后欠佳[23]。本文中患者出現(xiàn)脊髓及腦干受累，雖然使用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療，早期癥狀緩解，但1年后隨訪，患者未進行特殊治療，預后欠佳，生活不能自理。

本文中患者起初被誤診為結核性腦膜炎，但給予抗結核治療后仍出現(xiàn)病情復發(fā)，并且送檢腦脊液二代測序未發(fā)現(xiàn)致病微生物，這使我們對結核性腦膜炎的診斷產(chǎn)生懷疑，此后患者病情發(fā)展出現(xiàn)腦實質(zhì)、脊髓受累及潰瘍再發(fā)，我們才最終明確診斷。分析造成誤診的原因主要包括：①病史采集不全面，既往史未問及口腔及生殖器黏膜潰瘍病史。②患者首次發(fā)病急性期未出現(xiàn)典型皮膚黏膜及眼部損害。③NBD腦實質(zhì)受累多見，此患者早期并無典型的腦實質(zhì)受累的影像學表現(xiàn)。④患者以發(fā)熱、癲癇起病，腦脊液特點(壓力升高，且較長時間呈混雜細胞學反應)類似于結核性腦膜炎并在抗結核同時給予激素治療，病情好轉(zhuǎn)，誤認為抗結核有效。⑤患病1年后出現(xiàn)不明原因右下肢無力，可能與NBD活動相關，此次發(fā)病未對此進行詳細問診并與之聯(lián)系。

綜上所述NBD為臨床少見疾病，臨床表現(xiàn)多變，易造成誤診，其中腦干受累預后欠佳，故早期診治至關重要，因此對于臨床反復發(fā)生的可疑腦膜炎，應注意眼部疾病、口腔及生殖器黏膜潰瘍并詳細詢問病史并進行聯(lián)系，想到本病可能；腦脊液二代測序陰性結果對本病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染鑒別有一定的指導意義。