岳 贊,王惠娟,王炳雷,邊 鑫,李 艷,沈建華

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 050000)

腦卒中為一組具有高發(fā)病率及致殘、致死率的腦血管疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康?？顾ㄖ委熥鰹槟X梗死二級(jí)預(yù)防中的基礎(chǔ)內(nèi)容，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為充分的抗栓藥物為抗血小板藥物，其中阿司匹林與氯吡格雷應(yīng)用最為廣泛。但在臨床實(shí)踐中，抗血小板藥物在缺血性腦卒中患者的應(yīng)用仍與指南標(biāo)準(zhǔn)存在較大差距，本試驗(yàn)旨在研究抗血小板藥物在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中的服用情況，并探討抗血小板藥物依從性的影響因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2017年9月30日至2018年2月28日河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的缺血性腦卒中患者837例。出院3個(gè)月、6個(gè)月、1 年分別進(jìn)行電話隨訪，1年內(nèi)失訪78例(失訪率為9.32%)，死亡20 例(2.40%)。存活且獲得完整資料者739例，男505例，女234例，男∶女=2.16∶1，年齡18～91歲，平均年齡(59.98±11.56)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》修訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；行顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)證實(shí)存在與臨床相符的責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠；腦出血或腦梗死出血轉(zhuǎn)化；存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病和活動(dòng)性出血；目前有明確的活動(dòng)性消化道潰瘍；根據(jù)韓國(guó)新TOAST分型除外可疑心源性栓塞；除外出院口服抗凝藥物患者(華法林、達(dá)比加群酯等)；對(duì)阿司匹林和(或)氯吡格雷過(guò)敏。剔除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不完整或失訪、死亡者。

1.2研究方法 對(duì)入院的缺血性腦卒中患者進(jìn)行篩選，詳細(xì)記錄患者的一般資料(年齡、性別)及伴隨的卒中危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、血脂、同型半胱氨酸)的情況，并記錄患者聯(lián)系方式，在出院時(shí)給予患者抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)，出院3個(gè)月、6個(gè)月、1年分別進(jìn)行3次電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括抗血小板藥物的服用情況、停藥原因、是否出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或死亡。據(jù)隨訪期間的服藥情況，分別分為依從性好組、依從性差組，分析抗血小板藥物的服藥依從性及影響因素。

1.3隨訪指標(biāo) 依從性指標(biāo)：患者的行為與醫(yī)生處方的相符程度。本研究中指患者出院后服用抗血小板藥物的行為與醫(yī)囑的符合程度[1]。依從性好：患者出院后服用抗血小板藥物的行為與醫(yī)囑的符合程度高，在隨訪期間遵照出院醫(yī)囑規(guī)律服用抗血小板藥物。能遵守出院醫(yī)囑堅(jiān)持服用抗血小板藥物認(rèn)為是依從性良好。依從性差：將患者未按照出院醫(yī)囑堅(jiān)持服用抗血小板藥物，在隨訪期間未經(jīng)醫(yī)生調(diào)整停藥情況下自行停藥或者更換藥物等情況，則判定為依從性差。

1.4納入研究因素診斷標(biāo)準(zhǔn) 吸煙：吸煙連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月，每天吸煙至少1支以上；飲酒：飲酒連續(xù)或累計(jì)1年以上，每周至少飲酒1次；高血壓：連續(xù)2次測(cè)量血壓，每次收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg；或者既往有高血壓病史，目前應(yīng)用降壓藥物治療；糖尿?。壕哂械湫吞悄虿“Y狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，糖耐量試驗(yàn)后2小時(shí)血糖≥11.1 mmol/L；無(wú)典型癥狀，僅測(cè)量空腹血糖≥7.0 mmol/L或者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，重復(fù)測(cè)定；既往有糖尿病病史，目前應(yīng)用飲食或者藥物控制；冠心病：符合WHO(1979年)冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；高同型半胱氨酸血癥：空腹血漿同型半胱氨酸>15.8 μmol/L或者既往有高同型半胱氨酸血癥病史，目前應(yīng)用藥物治療；血脂：血清總膽固醇(TC)>5.72 mmol/L診斷為高膽固醇血癥；血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.37 mmol/L診斷為高低密度脂蛋白血癥。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)。影響因素分析采用單因素logistic回歸，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組基礎(chǔ)資料比較 兩組性別、吸煙、高血壓比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較[例(%)]

2.2患者依從性差的原因 隨訪至患者出院3個(gè)月、6個(gè)月、1年時(shí)，服用抗血小板藥物的患者分別為677例(91.61%)；635例(85.93%)；608例(82.28%)。出院1年后缺血性腦卒中患者停用抗血小板藥物的原因包括：好轉(zhuǎn)自行停藥20.61%、停藥改為口服中藥14.50%、不良反應(yīng)12.98%、認(rèn)為沒(méi)用12.21%等，見(jiàn)表2。

2.3影響依從性的因素分析 以依從性為應(yīng)變量，以性別、吸煙、高血壓為自變量分別進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示高血壓為服用抗小血板藥物依從性差的影響因素，見(jiàn)表3。

表2 患者依從性差原因分析

表3 依從性影響因素的logistic回歸分析

3 討 論

3.1抗血小板藥物服用現(xiàn)狀 本研究結(jié)果顯示缺血性腦卒中患者抗血小板藥物依從性隨著出院時(shí)間延長(zhǎng)呈遞減趨勢(shì)，但本研究中隨訪1年時(shí)的82.28%，仍低于歐洲相關(guān)研究顯示的87.2%[2]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究調(diào)查顯示抗血小板藥物依從性為57.5%～89.7%[1,3-8]，目前國(guó)內(nèi)缺血性腦卒中患者抗血小板藥物的依從性情況多為單中心的現(xiàn)狀調(diào)查，從近年來(lái)各地流行病學(xué)調(diào)查情況來(lái)看，不同地區(qū)、不同級(jí)別醫(yī)院的抗血小板服藥依從性仍存在較大差異。一方面可能與各個(gè)研究對(duì)依從性的定義方法不同，尚未存在統(tǒng)一的分層方法及客觀量化指標(biāo)；另一方面與醫(yī)院級(jí)別不同導(dǎo)致目標(biāo)人群的差異有關(guān)[9]。

3.2抗血小板藥依從性差原因構(gòu)成 藥物依從性由多種因素共同影響，在研究體現(xiàn)的諸多因素中，認(rèn)為癥狀好轉(zhuǎn)自行停藥患者最多，也存在一部分患者因未見(jiàn)癥狀明顯改善而自行停藥。由于對(duì)服用抗小板藥物無(wú)直觀、明確的臨床療效的量化指標(biāo)，例如類(lèi)似于血壓、血糖及血脂的量化數(shù)據(jù)，故大部分患者以癥狀恢復(fù)情況評(píng)價(jià)其用藥的有效性。一部分輕型患者后期神經(jīng)功能恢復(fù)較完全，患者可能好轉(zhuǎn)停藥；另一部神經(jīng)功能缺損較為嚴(yán)重患者，可能會(huì)因其功能恢復(fù)差而影響其繼續(xù)服藥的信念。

一些患者在復(fù)診時(shí)或自行將抗血小板藥物更換為中藥，主要包括：腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊、三七膠囊等。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明中藥可降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率，部分研究與阿司匹林作對(duì)比顯示中藥在二級(jí)預(yù)防中的效果優(yōu)于阿司匹林[10]，但尚缺乏多中心的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，因而中藥治療在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用有效性仍需要進(jìn)一步探討。目前的抗血小板二級(jí)預(yù)防藥物仍以指南推薦為主，可根據(jù)患者個(gè)體化選擇中藥輔助治療。

也有些患者因抗血小板藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)而停藥，本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，一部分服用阿司匹林患者因胃部不適停藥或換藥，還有部分患者因出血風(fēng)險(xiǎn)停藥，主要因眼底出血、上消化道出血或因手術(shù)而停藥。有薈萃分析指出[11]，阿司匹林及氯吡格雷治療缺血性腦卒中時(shí)，阿司匹林相比氯吡格雷不增加皮膚黏膜、牙齦、消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，不增加胃腸道反應(yīng)。對(duì)于藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)及其他不良反應(yīng)，需要臨床工作者在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上配合經(jīng)驗(yàn)治療，個(gè)體化評(píng)估患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

3.3抗血小板藥物依從性 高血壓因素：本研究顯示高血壓為抗血小板藥物依從性的唯一的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。相關(guān)研究也顯示合并高血壓的患者其抗血小板藥物的依從性更佳[12-13]。美國(guó)一項(xiàng)[14]對(duì)卒中患者出院3個(gè)月時(shí)的調(diào)查顯示，患有高血壓可為藥物依從性的獨(dú)立影響因素。也有研究顯示抗血小板藥物依從性低的患者抗高血壓藥物服用率也隨之降低[15]。由此可見(jiàn)高血壓與抗血小板藥物依從性具有密切相關(guān)性。

在眾多病因中，高血壓為腦血管病的主要致病因素[16]，缺血性腦卒中患者中合并高血壓者占比達(dá)70%，作為卒中二級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容，研究資料顯示收縮壓每降低5 mmHg，舒張壓每降低2.5 mmHg可降低15%～20%卒中的發(fā)生[17]。研究顯示，在腦血管病二級(jí)預(yù)防的隨訪中，合并高血壓的人群及高血壓藥物的服藥率均優(yōu)于合并其他疾病患者，如2型糖尿病、高脂血癥等?；谖覈?guó)高血壓的高發(fā)性，高血壓的防治為我國(guó)公共衛(wèi)生預(yù)防工作的重點(diǎn)。各級(jí)醫(yī)院對(duì)高血壓患者的規(guī)范化宣教提高了人群對(duì)高血壓干預(yù)治療的重視，且高血壓為心腦血管疾病可干預(yù)的最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因而在共病因素下，高血壓患者也更重視腦卒中的防治，且多學(xué)科的就診及隨診可對(duì)患者服藥進(jìn)行強(qiáng)化指導(dǎo)，使患者對(duì)用藥方案及時(shí)間有更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，使得高血壓患者抗血小板藥物依從性更高。

雖然共病情況下藥物同服可提高依從性，但仍有研究顯示服藥種類(lèi)與依從性呈負(fù)相關(guān)，服藥種類(lèi)越多，依從性越差[18]。因而對(duì)于高血壓疾病來(lái)說(shuō)，藥物的發(fā)展也為提高患者依從性提供了可能，例如復(fù)方藥物的應(yīng)用[19]可簡(jiǎn)化服藥種類(lèi)，控釋劑及緩釋劑型的應(yīng)用可減少給藥次數(shù)，都可能成為提高藥物依從性的有效方法。

年齡、性別因素：在本次研究中，將所有入選患者分為年齡<65歲及≥65歲，單因素分析中，年齡因素在依從性好組與依從性差組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素分析中對(duì)抗血小板藥物依從性的影響可能與其他因素作用相抵消，并未發(fā)現(xiàn)對(duì)依從性有獨(dú)立影響。年齡因素在不同的研究中結(jié)果不盡相同，年齡對(duì)依從性的影響可能受其他各項(xiàng)混雜因素的干擾，年齡大的患者可通過(guò)家庭及護(hù)理人員的干預(yù)而提高其藥物依從性，但調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)不少年齡較大患者表示不愿意服用過(guò)多藥物，或認(rèn)為服藥意義不大而停藥的情況，對(duì)于腦血管病患者，部分患者存在認(rèn)知損害也可能導(dǎo)致其服藥依從性的下降。

本研究中的單因素分析顯示，吸煙、飲酒、性別因素在依從性好組與依從差組存在差異，但在多因素分析中并非為獨(dú)立影響因素，可能與本次納入患者中男性比例明顯高于女性有關(guān)，且男性吸煙、飲酒人群比例大，在多因素分析中將其影響因素抵消。

總之，抗血小板藥物作為缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防基本用藥，其規(guī)范化的應(yīng)用應(yīng)在臨床實(shí)踐中受到更多的關(guān)注，要針對(duì)患者多種危險(xiǎn)因素共同治療，給予患者個(gè)體化的二級(jí)預(yù)防方案，控制各項(xiàng)危險(xiǎn)因素，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。