徐學(xué)友 楊振宇 宋佳泉 劉健 向欣 出良釗 陳益民 董明昊 楊華

垂體腺瘤約占顱內(nèi)腫瘤的15%，除垂體催乳素腺瘤外，手術(shù)切除是首選治療方法。雖然垂體腺瘤是公認的良性腫瘤，但是由于其生長方式特殊（向兩旁生長侵襲海綿竇和頸內(nèi)動脈、向上生長進入第三腦室）、周圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、分泌激素等原因，復(fù)發(fā)率高于其他良性腫瘤，相關(guān)文獻報道垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率為4%～44%［1］，單純手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率高達45%～57%［2］。無功能性垂體腺瘤是垂體腺瘤的最常見類型，約占30%［3?4］，文獻報道，無功能性垂體腺瘤復(fù)發(fā)率略高于垂體腺瘤整體復(fù)發(fā)率，為12%～58%［5］。復(fù)發(fā)性垂體腺瘤定義為術(shù)后消失的癥狀或體征再次出現(xiàn)，內(nèi)分泌功能測定達緩解標準后再次升高，影像學(xué)再次出現(xiàn)腫瘤生長［1］。手術(shù)切除仍是復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的首選治療方法。目前已有大量關(guān)于神經(jīng)內(nèi)鏡與顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路首次手術(shù)治療無功能性垂體腺瘤的療效對比研究，但關(guān)于復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的手術(shù)方式和手術(shù)入路的報道較少。本文對比分析神經(jīng)內(nèi)鏡與顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的有效性和安全性，探討此類垂體腺瘤的最佳手術(shù)方式，以為神經(jīng)外科醫(yī)師手術(shù)治療復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）首次術(shù)后病理證實為無功能性垂體腺瘤。（2）首次術(shù)后再次出現(xiàn)視力障礙和視野缺損，影像學(xué)顯示腫瘤占位效應(yīng)明顯，提示復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤。（3）二次手術(shù)為神經(jīng)內(nèi)鏡或顯微鏡手術(shù)，且無手術(shù)禁忌證。（4）臨床資料完整。（5）本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）首次術(shù)后病理證實為功能性垂體腺瘤。（2）新發(fā)無功能性垂體腺瘤。（3）二次手術(shù)為開顱手術(shù)。（4）腫瘤明顯向鞍上、鞍旁生長，經(jīng)鼻蝶入路切除腫瘤困難。（5）合并其他嚴重系統(tǒng)性疾病，并可能影響術(shù)后恢復(fù)。

3.一般資料 選擇2012 年10 月至2019 年8 月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科行神經(jīng)內(nèi)鏡或顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤切除術(shù)的患者共43 例，男性21 例，女性22 例；年齡為22 ～70 歲，平均（47.49±14.36）歲；病程3 ～300 個月，中位病程48（24，84）個月；臨床表現(xiàn)為視力減退23 例（53.49%），視力減退伴頭痛7 例（16.28%），頭痛4 例（9.30%），視力減退伴頭暈2 例（4.65%），尿崩癥1 例（2.33%），無癥狀6 例（13.95%）；腫瘤體積為2.91 ～16.65 cm3，平均（8.01±3.85）cm3；Knosp 分級（0 ～2 級為非侵襲性，3 ～4 級為侵襲性）0 級15 例（34.88%），1 級2 例（4.65%），2 級5 例（11.63%），3 級10 例（23.26%），4 級11 例（25.58%）。本組所有患者采用隨機數(shù)字表法隨機接受神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)（內(nèi)鏡組，21 例）和顯微鏡手術(shù)（顯微鏡組，22 例），兩組患者在性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)以及Knosp 分級方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05，表1），具有可比性。

二、研究方法

1.神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù) 內(nèi)鏡組患者常規(guī)消毒雙側(cè)鼻腔周圍面部區(qū)域及右大腿外側(cè)區(qū)域（預(yù)留筋膜瓣）。采用STORZ Image 1 S增強版攝影系統(tǒng)［0°和30°鏡頭，卡爾史托斯內(nèi)窺鏡（上海）有限公司］，清理雙側(cè)鼻腔分泌物，填塞碘伏腦棉消毒鼻腔，注射腎上腺素、利多卡因腦棉收縮雙側(cè)鼻腔黏膜，切除部分鼻中隔黏膜。以犁骨為蝶竇腔中線標志，磨鉆磨除蝶竇腹側(cè)壁和鞍底骨質(zhì)，剔除蝶竇腔內(nèi)瘢痕組織，充分顯露鞍底。以鉤刀或顯微剪刀切開鞍底硬腦膜，顯露腫瘤，組織采取鉗獲得組織標本后，刮圈配合吸引器切除和吸除瘤腔內(nèi)腫瘤組織，注意保護鞍膈。瘤腔內(nèi)填塞流體明膠、止血紗徹底止血，以預(yù)留的筋膜瓣和人工腦膜進行鞍底重建、外用人纖維蛋白黏合劑封閉鞍底，以預(yù)防腦脊液鼻漏。若術(shù)中發(fā)生腦脊液鼻漏，則取左大腿外側(cè)脂肪、筋膜和肌肉行鞍底多層重建。鼻腔填塞納西棉或碘仿紗條，撤出內(nèi)鏡。

2.顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù) 顯微鏡組患者常規(guī)消毒雙側(cè)鼻腔周圍面部區(qū)域，采用含1 ml 去甲腎上腺素的棉片收縮中鼻甲5 min，采用德國Zeiss 公司生產(chǎn)的NC4 手術(shù)顯微鏡或德國Leica 公司生產(chǎn)的M525 F40 手術(shù)顯微鏡切開鼻中隔黏膜，探尋蝶竇腹側(cè)鼻骨窗，鼻腔牽開器牽開顯露蝶竇腔。以犁骨為蝶竇腔中線標志，仔細咬除蝶竇腔內(nèi)瘢痕組織，顯露鞍底硬腦膜，7 號腰椎穿刺針穿刺回抽無血性液體，再以顯微鉤刀小心切開鞍底硬腦膜，從鞍內(nèi)刮出腫瘤組織，組織采取鉗獲得組織標本后，以顯微刮匙按順序切除腫瘤（自底部腫瘤向兩側(cè)至海綿竇壁，最后切除頂部腫瘤），瘤腔內(nèi)填塞流體明膠、明膠海綿壓迫止血，切除腫瘤后鞍膈下降至鞍內(nèi)。以大量生理鹽水反復(fù)沖洗術(shù)野，無明顯活動性出血、異物或腫瘤殘留、腦脊液滲出后，以多層人工硬膜重建鞍底，速即紗、止血海綿加強修補效果并壓迫止血。若術(shù)中發(fā)生腦脊液鼻漏，則切取左大腿外側(cè)脂肪、筋膜和肌肉行多層鞍底重建。去除鼻中隔牽開器，鼻腔填塞納西棉或碘仿紗條。

表1 內(nèi)鏡組與顯微鏡組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of general clinical data between endoscopy group and microscopy group

3.觀察指標 詳細記錄兩組患者術(shù)中出血量、手術(shù)時間、腫瘤切除程度以及術(shù)后臨床癥狀的緩解情況，其中，腫瘤切除程度分為全切除，手術(shù)全切除腫瘤，影像學(xué)檢查提示腫瘤完全消失；次全切除，手術(shù)切除腫瘤體積＞95%；大部分切除，手術(shù)切除腫瘤體積60% ～95%；部分切除，手術(shù)切除腫瘤體積＜60%［6］。同時記錄手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，包括術(shù)中腦脊液鼻漏、垂體功能減退癥、嗅覺障礙、鼻出血、術(shù)區(qū)出血等。隨訪期間記錄腫瘤復(fù)發(fā)率。

4. 統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U 檢驗。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

顯微鏡組患者術(shù)中出血量（P=0.030）和手術(shù)時間（P=0.000）均低于內(nèi)鏡組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而腫瘤切除程度和術(shù)后臨床癥狀緩解情況組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05，表2）。

內(nèi)鏡組有8 例（38.10%）出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，包括術(shù)中腦脊液鼻漏3 例、垂體功能減退癥2 例、嗅覺障礙1 例、鼻出血1 例、術(shù)區(qū)出血1 例；顯微鏡組有6 例（27.27%）出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，包括術(shù)中腦脊液鼻漏4 例、垂體功能減退癥2 例；組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05，表2）。其中，腦脊液鼻漏患者術(shù)中切取左大腿外側(cè)脂肪、筋膜和肌肉組織行多層鞍底重建，術(shù)后均愈合。垂體功能減退癥患者予以激素替代治療，皮質(zhì)醇功能減退癥患者先予以氫化可的松50 ～100 mg/次（2 ～3 次/d）靜脈滴注3 ～5 d 后，逐漸過渡為醋酸潑尼松5 ～15 mg（早8∶00 和下午4∶00各1 次）口服；甲狀腺功能減退癥患者予左甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂）10 ～15 μg/（kg·d）口服，每2 ～4 周逐漸增量至完全替代劑量（100 ～200 μg/d）；顯微鏡組有1 例經(jīng)激素替代治療1 周后垂體功能逐漸恢復(fù)正常，余1 例和內(nèi)鏡組2 例垂體功能均未恢復(fù)，需長期激素替代治療。嗅覺障礙患者囑定期隨訪復(fù)查。鼻出血患者經(jīng)耳鼻咽喉頭頸外科會診后，鼻腔填塞碘仿紗布止血。術(shù)區(qū)出血患者由于視力視野無明顯損害，內(nèi)科保守治療1 個月后，復(fù)查CT 提示血腫基本吸收。

本組患者術(shù)后隨訪5 ～87 個月，平均（45.23±23.09）個月。內(nèi)鏡組有3 例（14.29%）腫瘤復(fù)發(fā)，顯微鏡組有4 例（18.18%）復(fù)發(fā)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05，表2）。

討 論

垂體腺瘤發(fā)病率位居顱內(nèi)腫瘤的第2 位［7］，其中尤以無功能性垂體腺瘤的發(fā)病率最高，術(shù)后復(fù)發(fā)率亦較高。有文獻報道，無功能性垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率為6%～21%［8］。Di Maio 等［9］發(fā)現(xiàn)，無功能性垂體腺瘤首次術(shù)后復(fù)發(fā)率約為30%，而手術(shù)未全切除的殘留腫瘤再生長率則高達75%。無功能性垂體腺瘤的高復(fù)發(fā)率嚴重影響患者生活質(zhì)量，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點和難點，筆者認為可能有以下原因：（1）腫瘤體積較大且部分腫瘤呈分葉狀，術(shù)中鞍膈塌陷欠滿意，導(dǎo)致腫瘤殘留。（2）術(shù)者臨床經(jīng)驗各有差異，術(shù)中判斷腫瘤全切除程度不同，導(dǎo)致腫瘤未全切除。（3）腫瘤質(zhì)地堅韌，與周圍組織粘連緊密，為保護垂體功能，減少術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)中未強行切除腫瘤。（4）部分腫瘤顏色和質(zhì)地與正常垂體類似，術(shù)中難以準確區(qū)分，為減少術(shù)后垂體功能減退癥的發(fā)生率，術(shù)中未強行切除腫瘤。凡已經(jīng)緩解的臨床癥狀或體征再次出現(xiàn)、內(nèi)分泌功能測定達治愈標準后再次升高、影像學(xué)提示腫瘤生長者，均考慮垂體腺瘤復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的治療方法與新發(fā)腫瘤一樣，若存在手術(shù)指征，二次手術(shù)仍可獲得良好療效，但需全面綜合評估患者全身狀況，充分做好術(shù)前準備［1］。復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的手術(shù)指征，目前尚無相關(guān)指南或共識，有學(xué)者認為，首次術(shù)后再次出現(xiàn)視力障礙和視野缺損、影像學(xué)提示腫瘤占位效應(yīng)明顯時，應(yīng)行二次手術(shù)切除，其目的與首次手術(shù)一致，均為解除腫瘤占位效應(yīng)，恢復(fù)垂體功能［10］。本研究納入的43 例復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤患者，影像學(xué)均提示占位效應(yīng)明顯，32 例（74.42%）存在視神經(jīng)受壓，表現(xiàn)為視力減退、頭痛、頭暈等癥狀，對手術(shù)指征的把握與文獻報道相一致［10］。

表2 內(nèi)鏡組與顯微鏡組患者療效和安全性的比較Table 2. Comparison of efficacy and safety between endoscopy group and microscopy group

垂體腺瘤患者首次手術(shù)會破壞鼻中隔、鼻甲、蝶竇等正常解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后局部形成瘢痕組織和分隔，導(dǎo)致二次手術(shù)時術(shù)中識別解剖學(xué)標志和正常解剖結(jié)構(gòu)困難，使手術(shù)難度增大，有可能導(dǎo)致嚴重手術(shù)損傷［11］，甚至可能導(dǎo)致頸內(nèi)動脈損傷致術(shù)中大出血，尤其是瘢痕組織粘連對蛛網(wǎng)膜的牽扯和破壞較嚴重，且腫瘤組織纖維化、質(zhì)地變韌者，手術(shù)切除難度明顯增大［12］。研究顯示，復(fù)發(fā)性垂體腺瘤經(jīng)鼻蝶入路二次手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率較首次手術(shù)明顯增加，尤其是尿崩癥、顱內(nèi)感染、腦脊液鼻漏等［13］。究其原因，二次手術(shù)時術(shù)區(qū)粘連嚴重，難以準確辨認解剖結(jié)構(gòu)，從而增加垂體柄和神經(jīng)垂體損傷的概率；腫瘤與鞍膈粘連緊密且質(zhì)地較韌，術(shù)中刮除腫瘤時易破壞鞍膈，尤其是腫瘤體積較大突破鞍膈時，術(shù)后尿崩癥、腦脊液鼻漏的發(fā)生率較高。本研究內(nèi)鏡組有8 例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，發(fā)生率約38.10%，顯微鏡組有6 例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，發(fā)生率約27.27%，均以腦脊液鼻漏和垂體功能減退癥為主，與文獻報道相符［13］。因此筆者認為，術(shù)中解剖結(jié)構(gòu)辨認困難時，有條件的醫(yī)療單位可采用術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中血管多普勒超聲等輔助定位解剖學(xué)標志；術(shù)中應(yīng)謹慎輕柔操作，當腫瘤質(zhì)地較韌、粘連較嚴重時，切忌蠻力切除腫瘤，必要時可擴大鞍底骨窗，增加腫瘤顯露范圍和手術(shù)操作空間。

關(guān)于垂體腺瘤首次手術(shù)方式的選擇，已有大量研究對比神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)與顯微鏡手術(shù)的療效，并達成一致性意見：神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)因其視野廣闊、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，基本取代顯微鏡手術(shù)，成為經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)的首選治療方式［14］。但關(guān)于復(fù)發(fā)性垂體腺瘤二次手術(shù)方式的選擇，迄今文獻報道較少。李明等［15］采用顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療195 例復(fù)發(fā)性垂體腺瘤患者，均取得較好療效；吳升祥等［16］于神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療245 例復(fù)發(fā)性垂體腺瘤患者，亦取得滿意療效；Hwang 等［17］采用神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除30 例復(fù)發(fā)性垂體腺瘤，術(shù)后視力視野癥狀改善率達79.17%（19/24），3 例功能性垂體腺瘤患者的內(nèi)分泌功能獲得改善。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)鏡組患者術(shù)中出血量和手術(shù)時間均高于顯微鏡組，與既往文獻報道不一致：王縱［18］分別采用神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)和顯微鏡手術(shù)切除43 例垂體腺瘤，結(jié)果顯示，內(nèi)鏡組術(shù)中出血量和手術(shù)時間均低于顯微鏡組（P ＜0.05）；黃進興等［19］的臨床研究也得出相似結(jié)論。分析其原因可能有以下幾點：（1）術(shù)者對神經(jīng)內(nèi)鏡和顯微鏡的操作熟練程度不同。貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科開展神經(jīng)內(nèi)鏡下垂體腺瘤切除術(shù)的時間較短，操作技術(shù)有待進一步提高。（2）手術(shù)入路不同。顯微鏡手術(shù)通過牽開器牽開鼻中隔和黏膜進入蝶竇腔，過程較簡單；神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)中需切開蝶竇開口附近鼻黏膜，大多數(shù)情況下為減少腦脊液鼻漏的發(fā)生需留取黏膜瓣，過程稍復(fù)雜。（3）術(shù)中內(nèi)鏡易被血漬污染。術(shù)中內(nèi)鏡需反復(fù)經(jīng)鼻腔進出甚至鏡頭直接深入術(shù)區(qū)，導(dǎo)致內(nèi)鏡鏡頭易污染，需反復(fù)沖洗、擦拭鏡頭，從而延長手術(shù)時間，尤其術(shù)中發(fā)現(xiàn)明顯出血點時，止血過程延長。筆者的臨床經(jīng)驗是，可將輸液器的一端連接內(nèi)鏡鏡頭、另一端連接生理鹽水沖洗液，同時指派1 名醫(yī)師專職負責術(shù)中鏡頭沖洗，減少內(nèi)鏡反復(fù)進出鼻腔的次數(shù)，從而在一定程度上縮短手術(shù)時間、減少術(shù)中出血。

本研究內(nèi)鏡組與顯微鏡組腫瘤切除程度、術(shù)后臨床癥狀緩解情況、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和腫瘤復(fù)發(fā)率均無明顯差異，提示兩種手術(shù)方式療效相當，均可取得滿意療效且安全性較高。但是由于首次手術(shù)破壞原有解剖結(jié)構(gòu)且局部形成瘢痕，二次手術(shù)時需一邊分離并切除瘢痕組織、一邊尋找并辨認鞍底結(jié)構(gòu)；復(fù)發(fā)性垂體腺瘤的Knosp 分級通常較高，需擴大磨除鞍底骨質(zhì)；復(fù)發(fā)性垂體腺瘤的質(zhì)地通常較韌，需術(shù)者雙手操作，因此，復(fù)發(fā)性垂體腺瘤經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)需要更寬闊的操作空間和手術(shù)視野，而顯微鏡在鼻腔擴張器的限制下使操作空間和手術(shù)視野受到限制，神經(jīng)內(nèi)鏡則具有視野廣闊、盲區(qū)少、手術(shù)照明優(yōu)良（避免器械遮擋光源）、雙鼻腔操作且器械移動靈活等優(yōu)點［20］，使術(shù)者既可以獲得雙手靈活操作的空間，又可以獲得充分寬闊的手術(shù)視野，且通過30°鏡頭使術(shù)區(qū)無死角，實現(xiàn)內(nèi)鏡技術(shù)與顯微外科技術(shù)的融合。三維神經(jīng)內(nèi)鏡的問世，使術(shù)者既可以獲得顯微鏡的立體感，又可以獲得寬闊的手術(shù)視野，使內(nèi)鏡技術(shù)與微侵襲技術(shù)的融合達到最優(yōu)化。Alahmadi 等［21］認為，顯微鏡下蝶鞍結(jié)構(gòu)的局限性顯露可能是腫瘤切除不完全的原因之一，而神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)可以成為治療復(fù)發(fā)性垂體腺瘤和殘留腫瘤的有效選擇。然而在本研究中，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)并未顯示出其優(yōu)越性，可能與樣本量較小、隨訪時間較短、非同一名術(shù)者、術(shù)者對神經(jīng)內(nèi)鏡和顯微鏡的熟練程度不同等有關(guān)，使研究結(jié)果存在一定偏倚，尚待大樣本量的多中心臨床研究進一步驗證。

綜上所述，神經(jīng)內(nèi)鏡和顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)是復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的兩種常用治療方式，均可取得滿意療效且安全性較高，因此，最佳手術(shù)方式的選擇取決于術(shù)者對神經(jīng)內(nèi)鏡和顯微鏡的操作熟練程度。筆者相信，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)有其獨特的優(yōu)勢，隨著其與顯微外科技術(shù)的融合，神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)將成為復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤的首選治療方式。

利益沖突無