宮文韜 裴海濤 劉菲菲 王乃東 劉彤暉 孫玉杰 劉鵬 張賢軍 張勇

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄既是缺血性卒中的病因之一，也是影響腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［1?3］。近20 余年，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄也被認(rèn)為參與血管性癡呆（VaD）和血管性認(rèn)知損害（VCI）的發(fā)生與發(fā)展［4］，并嚴(yán)重影響患者的日常生活及社會(huì)功能，增加社會(huì)照護(hù)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。針對(duì)此類患者的治療方案，可能不僅需關(guān)注如何降低腦卒中發(fā)病率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)認(rèn)知功能障礙的改善也應(yīng)作為治療的目標(biāo)之一?；讋?dòng)脈及椎動(dòng)脈顱內(nèi)段作為后循環(huán)主要的顱內(nèi)大動(dòng)脈，其動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是后循環(huán)梗死的重要病因［6］，與認(rèn)知功能障礙也密切相關(guān)［7］。目前針對(duì)癥狀性椎?基底動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的治療主要包括積極藥物治療和血管內(nèi)介入治療，但國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果存在差異。支架成形術(shù)和強(qiáng)化藥物治療預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者腦卒中復(fù)發(fā)研究（SAMMPRIS）和Vitesse 支架治療缺血性卒中研究（VISSIT）由于圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，未能證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)較積極藥物治療在降低腦卒中發(fā)生率方面的優(yōu)勢(shì)［8?9］，但真實(shí)世界中積極藥物治療腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高［10］，而Wingspan 支架系統(tǒng)上市后監(jiān)測(cè)試驗(yàn)（WEAVE）研究顯示，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄圍手術(shù)期并發(fā)癥更低［11］，也提示預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)具有一定優(yōu)勢(shì)。但積極藥物治療與血管內(nèi)介入治療是否能夠改善血管性認(rèn)知損害，尚缺乏相關(guān)研究。目前研究多集中于頸動(dòng)脈粥樣硬化的治療，多項(xiàng)有關(guān)頸動(dòng)脈支架成形術(shù)的研究支持其能夠通過(guò)降低腦卒中發(fā)病率、改善腦組織灌注狀態(tài)等來(lái)改善認(rèn)知功能，且效果優(yōu)于單純藥物治療［12?14］。SAMMPRIS 研究將對(duì)認(rèn)知功能的影響作為一項(xiàng)次要終點(diǎn)分析，發(fā)現(xiàn)支架治療組仍不優(yōu)于積極藥物治療組［15］。但因該項(xiàng)研究?jī)H選擇性地評(píng)價(jià)兩組在隨訪期內(nèi)未發(fā)生任何腦卒中事件的患者，未對(duì)影響認(rèn)知功能的非血管因素進(jìn)行篩選，同時(shí)未基于術(shù)前不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，存在一定的局限性。

基于上述問(wèn)題，我們選擇癥狀性椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段粥樣硬化性狹窄伴認(rèn)知功能障礙患者，分析支架聯(lián)合藥物治療與積極藥物治療對(duì)其認(rèn)知功能水平影響方面的差異，同時(shí)根據(jù)支架聯(lián)合藥物治療患者術(shù)前不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，評(píng)價(jià)不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的患者在認(rèn)知功能水平方面獲益的差異。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)DSA 證實(shí)狹窄的責(zé)任部位為基底動(dòng)脈或優(yōu)勢(shì)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段，應(yīng)用華法林?阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄研究（WASID）評(píng)價(jià)狹窄程度70%～99%［16］。（2）年齡45 ～75 歲。（3）均為癥狀性椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段重度狹窄患者，癥狀為90 天內(nèi)發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或腦卒中且正在服用至少一種抗栓藥物。（4）最近一次缺血性卒中事件發(fā)病在2 周以上。（5）TOAST 病因分型為大動(dòng)脈粥樣硬化（LAA）型。（6）蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）評(píng)分＜26 分。（7）本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬對(duì)各項(xiàng)檢查項(xiàng)目均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）除責(zé)任血管外，存在前循環(huán)大動(dòng)脈狹窄程度≥50%或閉塞（包括頸內(nèi)動(dòng)脈，大腦中動(dòng)脈M1 段）。（2）經(jīng)DSA 證實(shí)存在單側(cè)或雙側(cè)胚胎型大腦后動(dòng)脈。（3）既往有顱腦創(chuàng)傷（TBI）、癲、帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史。（4）既往有顱內(nèi)出血、動(dòng)?靜脈畸形（AVM）、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）病史。（5）既往有精神疾病、精神類藥物依賴病史。（6）合并嚴(yán)重心功能障礙［紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)］、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等影響認(rèn)知功能的疾病。（7）頭部MRI 腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）Fazekas 分級(jí)3 級(jí)。（8）Hachinski 缺血評(píng)分（HIS）評(píng)分＞7 分，提示為血管性認(rèn)知功能障礙。（9）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分＞17 分。

表1 單藥組與聯(lián)合組患者臨床基本特征的比較Table 1. Comparison of clinical general characteristics of the patients between the drug therapy group and stent therapy group

3.一般資料 根據(jù)以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2016 年10 月至2019 年3 月于我院神經(jīng)內(nèi)科治療的癥狀性椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄住院患者53 例，男性25 例，女性28 例；年齡55 ～74 歲，平均（65.74±5.20）歲；受教育程度為0 ～15 年，平均為（8.49 ±3.52）年；右利手52 例；糖尿病20 例、高血壓41 例、高膽固醇血癥23 例，吸煙史17 例；責(zé)任血管致缺血性事件類型短暫性腦缺血發(fā)作25 例，腦卒中28 例；病變部位位于椎動(dòng)脈V4 段27 例，基底動(dòng)脈26 例；責(zé)任血管狹窄率70%～99%，平均（85.85±8.35）%。根據(jù)患者及家屬自主意愿選擇積極藥物治療或支架聯(lián)合藥物治療，積極藥物治療組（單藥組）22 例，支架聯(lián)合藥物治療組（聯(lián)合組）31 例。由表1 可見(jiàn)，兩組上述各項(xiàng)臨床特征進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

二、研究方法

1.抗血小板藥物效果監(jiān)測(cè)及管理 兩組患者用藥前均通過(guò)血栓彈性描記圖（TEG）或氯吡格雷相關(guān)基因監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)患者是否存在氯吡格雷抵抗，若存在，首選替格瑞洛口服90 mg/次、2 次/d 替代，如果存在替格瑞洛不耐受，選擇西洛他唑口服50 mg/次、2 次/d。

2.積極藥物治療 入院后給予單藥組患者聯(lián)合抗血小板方案，即口服阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d，并根據(jù)患者自身情況，合理控制血壓、血脂及血糖，同時(shí)出院后繼續(xù)應(yīng)用上述治療方案并維持治療90 d，隨后根據(jù)患者病情，個(gè)體化選擇長(zhǎng)期口服阿司匹林或者氯吡格雷，同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行生活方式管理，囑其戒煙，并鼓勵(lì)患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)（30 min/次、2 ～3 次/周）［17］。

3.支架聯(lián)合藥物治療 （1）術(shù)前側(cè)支循環(huán)評(píng)估：支架治療前完善顱內(nèi)動(dòng)脈DSA，根據(jù)DSA 檢查結(jié)果，應(yīng)用美國(guó)介入和治療性神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)介入放射學(xué)學(xué)會(huì)（ASITN/SIR）的側(cè)支循環(huán)評(píng)估分級(jí)系統(tǒng)［18］，將患者術(shù)前側(cè)支循環(huán)狀態(tài)分為側(cè)支循環(huán)良好（4 級(jí)）和側(cè)支循環(huán)不良（0 ～3 級(jí)）。（2）椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段支架成形術(shù)：主要設(shè)備與儀器：IGS?530 型DSA 購(gòu) 自美 國(guó)General Electric 公 司，6F 或8F 動(dòng) 脈 鞘購(gòu)自日本Terumo 公司，6F ENVOY DA 導(dǎo)引導(dǎo)管購(gòu)自美國(guó)Cordis 公司，6F Guider Softip 導(dǎo)引導(dǎo)管、Wingspan 自膨式支架、Gateway 球囊為美國(guó)Boston Scientific 公司產(chǎn)品，Apollo 球囊擴(kuò)張式支架為上海微創(chuàng)?醫(yī)療公司產(chǎn)品，MINITREK 球囊購(gòu)自美國(guó)Abbot Vascular 公司。手術(shù)過(guò)程：通常采取全身麻醉，當(dāng)麻醉師判斷患者不適合全身麻醉時(shí)，改用局部麻醉。經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈置入6F 或更大的動(dòng)脈鞘和導(dǎo)引導(dǎo)管，應(yīng)用肝素保證術(shù)中活化凝血時(shí)間（ACT）在150 ～200 s，將導(dǎo)引導(dǎo)管置于椎動(dòng)脈V2 ～V4 段，DSA 明確狹窄部位及狹窄程度，術(shù)者根據(jù)手術(shù) 血 管 路 徑 及 病 變 分 型（Mori 分 型）［19］，選 擇Wingspan 自膨式支架或Apollo 球囊擴(kuò)張式支架。釋放Wingspan 自膨式支架前，選擇Gateway 球囊合適尺寸（命名壓下球囊直徑為60%～80%正常管腔直徑）進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。釋放Apollo 球囊擴(kuò)張式支架前，可能選擇MINITREK 球囊或Gateway 球囊合適的直徑尺寸（命名壓下球囊直徑為50%正常管腔直徑）進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，Apollo 球囊擴(kuò)張式支架選擇尺寸為正常管腔直徑的85%～95%。自膨式或球囊擴(kuò)張式支架成功植入后，等待5 min，復(fù)查DSA 明確支架部位無(wú)急性血栓形成事件，遠(yuǎn)端顱內(nèi)動(dòng)脈血流通暢，未見(jiàn)栓塞事件發(fā)生，手術(shù)結(jié)束。（3）圍手術(shù)期管理：術(shù)前予抗血小板治療方案（阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d）需≥5 d。如果上述方案實(shí)施時(shí)間＜5 d，術(shù)前12 ～24 h 予一次氯吡格雷300 mg 的負(fù)荷劑量。術(shù)后常規(guī)復(fù)查頭部CT 排除顱內(nèi)出血。由手術(shù)醫(yī)師評(píng)價(jià)患者高灌注綜合征以及出血風(fēng)險(xiǎn)并制定個(gè)體化管理方案：術(shù)后予靜脈或口服降壓藥物控制血壓；術(shù)后根據(jù)患者體重每12 小時(shí)連續(xù)皮下注射低分子量肝素（4000 ～6000 U）1 ～3 d，出血高?；颊呖蛇m當(dāng)減量或停用。出院后抗栓以及主要因素管理方案同單藥組。

4.評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：由一位專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)醫(yī)師應(yīng)用MoCA 量表對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)［20］。認(rèn)知功能評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)包括住院期間，出院后1 個(gè)月門診隨訪，出院后6 個(gè)月門診或住院隨訪。該量表可以對(duì)視空間以及執(zhí)行功能、命名、記憶力、注意力、語(yǔ)言能力、抽象思維、延遲回憶、定向力等多組認(rèn)知域進(jìn)行評(píng)價(jià)。MoCA 量表滿分30 分，評(píng)分≥26 分視為認(rèn)知功能正常，評(píng)分越低、認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。若受教育年限≤12 年則加1 分。（2）圍手術(shù)期及隨訪時(shí)不良事件發(fā)生率：記錄聯(lián)合組患者圍手術(shù)期的一般情況，以及兩組患者出院后1 和6 個(gè)月隨訪期內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中、癥狀性顱內(nèi)出血及死亡情況。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。不同治療方式以及不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)下MoCA 評(píng)分的比較，采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，不同時(shí)間點(diǎn)的兩兩比較采用LSD?t 檢驗(yàn)，以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、聯(lián)合組圍手術(shù)期情況

聯(lián)合組術(shù)前責(zé)任血管狹窄率70%～99%，平均為（87.58±7.81）%，術(shù)后殘留狹窄率4%～26%，平均（11.77±5.78）%。術(shù)前DSA 的ASTIN/SIR 分級(jí)：0 級(jí)（0 例），1 級(jí)（3 例），2 級(jí)（6 例），3 級(jí)（9 例）以及4 級(jí)（13 例）。2 例（6.45%）于住院期間發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，1 例術(shù)后第2 天頭部CT 顯示左側(cè)枕葉出血，表現(xiàn)為右側(cè)同向性偏盲，停止抗血小板治療，同時(shí)加用甘露醇125 ml/次、3 次/d 靜脈滴注脫水、降低顱內(nèi)壓治療10 d，12 d 后復(fù)查頭部CT 發(fā)現(xiàn)左側(cè)枕葉出血較前吸收，加用阿司匹林100 mg/d 抗血小板治療，未見(jiàn)腦卒中事件發(fā)生；1 例術(shù)后第2 天頭部MRI 顯示左側(cè)小腦半球梗死，表現(xiàn)為頭暈、行走不穩(wěn)、左側(cè)指鼻試驗(yàn)陽(yáng)性，術(shù)后應(yīng)用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、阿托伐他汀20 mg/晚口服治療，同時(shí)予丁苯酞注射液100 mg/d 靜脈滴注改善側(cè)支循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，共治療14 d，頭暈以及行走不穩(wěn)改善，好轉(zhuǎn)出院。

二、兩組累計(jì)不良事件發(fā)生情況

聯(lián)合組與單藥組從住院期間至出院后1 個(gè)月隨訪期內(nèi)累計(jì)不良事件為2 例（6.45%）對(duì)2 例（9.09%），出院后6 個(gè)月累計(jì)不良事件為3 例（9.68%）對(duì)4 例（18.18%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.239，P=0.625）。單藥組出院后1 個(gè)月有2 例發(fā)生缺血性卒中，1 ～6 個(gè)月隨訪期內(nèi)2 例發(fā)生缺血性卒中，上述4 例缺血性卒中患者經(jīng)CTA 或DSA 證實(shí)，腦卒中事件均由入組時(shí)責(zé)任血管狹窄所致，其中1 例在隨訪至第8 個(gè)月時(shí)行顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)；未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血及死亡事件。聯(lián)合組在出院后1 ～6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生1 例缺血性卒中，該例患者行DSA 檢查提示左椎動(dòng)脈V4 段支架內(nèi)再狹窄，狹窄率為95%，行球囊擴(kuò)張術(shù)處理再狹窄病變；無(wú)死亡事件發(fā)生。兩組出院后6 個(gè)月缺血性卒中發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正χ2= 1.846，P =0.174）。

三、不同治療方式MoCA 評(píng)分比較

對(duì)比兩種不同治療方式的MoCA 評(píng)分結(jié)果，僅延遲回憶兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.591，P=0.005），提示聯(lián)合組在改善延遲回憶評(píng)分方面較單藥組有優(yōu)勢(shì)，而MoCA 總分及其他認(rèn)知域兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表2 ～5）。MoCA總分（F=9.859，P=0.000）、交替連線（F=3.708，P=0.028）、畫鐘試驗(yàn)（F=5.339，P=0.006）、注意力（F=6.977，P = 0.001）以及 延 遲 回 憶（F = 10.289，P =0.000）在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示上述各項(xiàng)評(píng)分會(huì)因隨訪時(shí)間變化。進(jìn)一步比較各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分變化，單藥組中注意力評(píng)分出院后1 個(gè)月時(shí)較住院期間下降（t=2.159，P=0.037）。聯(lián)合組MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗(yàn)、注意力、延遲回憶評(píng)分均可見(jiàn)提高，其中MoCA 總分（P=0.000，0.000，0.009）和注意力評(píng)分（P=0.000，0.000，0.030）在住院期間、出院后1 個(gè)月和出院后6 個(gè)月評(píng)分逐步提高，而延遲回憶（P = 0.000，0.000）、畫鐘試驗(yàn)（P = 0.006，0.000）和交替連線（P = 0.001，0.000）評(píng)分提高主要集中在出院后1 個(gè)月（表2 ～6）。

表2 單藥組與聯(lián)合組患者住院期間、出院后1 個(gè)月、出院后6 個(gè)月MoCA 總分比較（x±s，評(píng)分）Table 2. Comparison of MoCA total points before therapy, 1 month and 6 month follow ? up between drug therapy group and stent therapy group (x±s, score)

表3 單藥組與聯(lián)合組患者M(jìn)oCA 總分比較的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析表Table 3. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA total points between drug therapy group and stent therapy group

四、聯(lián)合組不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)MoCA 評(píng)分比較

根據(jù)ASITN/SIR 分級(jí)結(jié)果，將聯(lián)合組的31 例患者分為側(cè)支良好組（13 例）和側(cè)支不良組（18 例）。比較兩種不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)MoCA 評(píng)分，僅語(yǔ)言重復(fù)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 5.976，P =0.021）。MoCA 總分及其他認(rèn)知域兩組比較均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P ＞0.05，表7 ～10）。MoCA 總分（F = 28.354，P = 0.000）、交替連線（F = 9.303，P =0.000）、畫鐘試驗(yàn)（F=7.268，P=0.002）、注意力（F=18.643，P = 0.000）以及延遲回憶（F = 18.111，P =0.000）在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步比較兩組各時(shí)間點(diǎn)MoCA 評(píng)分變化，側(cè)支良好組MoCA 總分（P=0.006，0.006）和注意力評(píng)分（P=0.005，0.002）在出院后6 個(gè)月較出院后1 個(gè)月和住院期間均提高，提示上述評(píng)分提高主要集中在出院后1 ～6 個(gè)月之間，延遲回憶評(píng)分出院后6 個(gè)月評(píng)分較住院期間提高（P=0.012）；側(cè)支不良組中MoCA 總分（P=0.000，0.000）、交替連線（P=0.003，0.001）、畫鐘試驗(yàn)（P = 0.004，0.001）、注意力（P =0.000，0.000）和延遲回憶評(píng)分（P = 0.000，0.000）在出院后6 個(gè)月和出院后1 個(gè)月均較住院期間提高，但是在出院后6 個(gè)月和出院后1 個(gè)月時(shí)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表7 ～11）。

表4 單藥組與聯(lián)合組患者住院期間、出院后1 個(gè)月、出院后6 個(gè)月MoCA 量表認(rèn)知域評(píng)分比較（x±s，評(píng)分）Table 4. Comparison of MoCA cognitive domain scores before therapy, 1 month and 6 month follow?up between drug therapy group and stent therapy group ( score)

表4 單藥組與聯(lián)合組患者住院期間、出院后1 個(gè)月、出院后6 個(gè)月MoCA 量表認(rèn)知域評(píng)分比較（x±s，評(píng)分）Table 4. Comparison of MoCA cognitive domain scores before therapy, 1 month and 6 month follow?up between drug therapy group and stent therapy group ( score)

組別交替連線單藥組聯(lián)合組畫立方體單藥組聯(lián)合組畫鐘試驗(yàn)單藥組聯(lián)合組命名單藥組聯(lián)合組注意力單藥組聯(lián)合組例數(shù)住院期間（1）出院后1 個(gè)月（2）出院后6 個(gè)月（3）例數(shù)住院期間（1）出院后1 個(gè)月（2）出院后6 個(gè)月（3）22 31 0.32±0.48 0.23±0.43 0.23±0.43 0.48±0.51 0.27±0.46 0.58±0.50 22 31 0.86±0.71 0.71±0.74 0.86±0.77 0.71±0.74 0.82±0.80 0.77±0.67 22 31 0.45±0.51 0.45±0.51 0.36±0.49 0.58±0.50 0.36±0.49 0.68±0.48 22 31 0.82±0.40 0.65±0.49 0.77±0.43 0.68±0.48 0.82±0.40 0.77±0.67 22 31 1.55±0.74 1.71±0.86 1.50±0.74 1.97±0.80 1.59±0.80 2.10±0.75 22 31 0.36±0.49 0.39±0.56 0.32±0.48 0.39±0.56 0.41±0.50 0.45±0.57 22 31 2.55±0.67 2.42±0.67 2.45±0.74 2.48±0.57 2.50±0.67 2.55±0.62 22 31 1.23±0.81 1.42±0.89 1.50±0.80 2.10±1.04 1.27±0.88 2.39±1.05 22 31 4.50±0.80 3.94±1.03 4.14±0.89 4.55±0.81 4.41±0.91 4.84±0.74組別語(yǔ)言重復(fù)單藥組聯(lián)合組語(yǔ)言性流暢性單藥組聯(lián)合組抽象單藥組聯(lián)合組延遲回憶單藥組聯(lián)合組定向力單藥組聯(lián)合組22 31 4.86±0.89 5.03±0.61 4.77±0.81 4.94±0.57 4.91±0.68 5.06±0.63

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于癥狀性椎動(dòng)脈顱內(nèi)段及基底動(dòng)脈重度狹窄伴認(rèn)知功能障礙患者，支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療方案能夠改善認(rèn)知功能障礙，但與單純積極藥物治療方案相比，僅發(fā)現(xiàn)在延遲回憶水平獲益上有優(yōu)勢(shì)，而在MoCA 總分和其他認(rèn)知域方面均未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在應(yīng)用支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療方案時(shí)，術(shù)前側(cè)支循環(huán)不良患者出現(xiàn)獲益的時(shí)間較側(cè)支循環(huán)良好者更早。

Ito 等［21］報(bào)告1 例伴輕度認(rèn)知功能障礙的多發(fā)性小腦梗死的患者，在行椎動(dòng)脈V4 段（該血管為責(zé)任血管）支架成形術(shù)后，簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分、韋氏成人智力量表修訂版（WAIS?R）評(píng)分以及雙側(cè)大腦半球的腦血管反應(yīng)性（CVR）獲得不同程度提高或改善，提示后循環(huán)顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)可能通過(guò)改善后循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，從而對(duì)認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)產(chǎn)生積極影響。Yan 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于癥狀性椎?基底動(dòng)脈狹窄患者，血管內(nèi)治療（支架成形術(shù)或球囊擴(kuò)張術(shù)）能夠改善認(rèn)知功能水平，并發(fā)現(xiàn)在視空間執(zhí)行功能（交替連線、畫立方體、畫鐘試驗(yàn)）、延遲回憶方面獲益，與本研究不同之處在于，在注意力方面并未出現(xiàn)獲益。有關(guān)支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療與單純積極藥物治療對(duì)認(rèn)知功能影響的比較，SAMMPRIS 研究將MoCA 評(píng)分作為一項(xiàng)次要終點(diǎn)，來(lái)評(píng)價(jià)上述兩種治療方式對(duì)認(rèn)知功能的影響，分析時(shí)排除每個(gè)隨訪期內(nèi)出現(xiàn)急性腦血管病的病例（腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)出血），結(jié)果顯示，在研究開(kāi)始時(shí)、治療后4 個(gè)月、治療后12 個(gè)月以及研究結(jié)束時(shí)4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較，兩組MoCA 總分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在后3 個(gè)隨訪期內(nèi)，兩組MoCA 總分均較基線升高（P ＜0.05），該項(xiàng)研究認(rèn)為，雖然支架聯(lián)合藥物治療能夠改善認(rèn)知功能，但對(duì)于隨訪期內(nèi)無(wú)急性腦血管病患者，支架聯(lián)合藥物治療組認(rèn)知功能改善較積極藥物治療組并無(wú)優(yōu)勢(shì)［15］，但該項(xiàng)研究存在以下不足：（1）雖然是隨機(jī)納入研究人群，但分析MoCA 評(píng)分時(shí)是根據(jù)隨訪期內(nèi)有無(wú)急性腦血管病發(fā)生的結(jié)果回顧性選擇病例，兩組病例的臨床基線特征缺少隨機(jī)性，存在選擇偏倚。同時(shí)在非隨機(jī)情況下該項(xiàng)研究未考慮非血管性因素對(duì)認(rèn)知功能的影響，該結(jié)論可能會(huì)低估顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)對(duì)部分患者在改善認(rèn)知功

表5 單藥組與聯(lián)合組患者M(jìn)oCA 量表認(rèn)知域評(píng)分比較的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析表Table 5. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA cognitive domain scores between two treatment groups

表6 單藥組與聯(lián)合組不同時(shí)間點(diǎn)MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗(yàn)、注意力和延遲回憶評(píng)分的比較Table 6. Comparison of MoCA total points, line connection test, drawing clock, attention and delayed recall in different time points between two treatment groups

表7 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組住院期間、出院后1 個(gè)月、出院后6 個(gè)月MoCA 總分比較（x±s，評(píng)分）Table 7. Comparison of MoCA total points before therapy, 1 month and 6 month follow ? up in different preoperative collateral circulation status groups (x±s, score)

表8 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組MoCA 總分比較的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析表Table 8. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA total points of different preoperative collateral circulation status groups

能方面的貢獻(xiàn)。（2）因?yàn)橹Ъ苈?lián)合藥物治療組較高的急性腦血管病發(fā)生率，分析時(shí)排除所有急性腦血管病患者以降低其對(duì)認(rèn)知功能的不良影響。（3）該項(xiàng)研究未能針對(duì)腦組織側(cè)支循環(huán)狀態(tài)［23］進(jìn)行亞組分析。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)包括高齡、嚴(yán)重心功能障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、抑郁癥以及部分神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?4?25］在內(nèi)的能夠影響認(rèn)知功能的非血管性因素的干擾，有利于分析在責(zé)任椎?基底動(dòng)脈狹窄主導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙中兩種治療方式對(duì)認(rèn)知功能的影響；其次，排除嚴(yán)重腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)認(rèn)知功能效果評(píng)價(jià)的影響，腦白質(zhì)高信號(hào)被認(rèn)為是引起血管性認(rèn)知損害的重要原因，雖然目前缺乏有關(guān)腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)后影響的相關(guān)研究，但有研究表明，術(shù)前腦白質(zhì)高信號(hào)可以增加頸動(dòng)脈血管再通術(shù)的圍手術(shù)期栓塞事件和腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能水平下降［26?29］，參考上述有關(guān)頸動(dòng)脈的相關(guān)研究結(jié)果，排除合并嚴(yán)重腦白質(zhì)高信號(hào)患者，可能篩選出能夠從顱內(nèi)動(dòng)脈支架成形術(shù)治療中獲益的人群；此外，我們納入的病例中雖未排除隨訪期內(nèi)發(fā)生腦卒中的患者，但是鑒于腦卒中對(duì)認(rèn)知功能的負(fù)面影響［30］以及基底動(dòng)脈血管內(nèi)治療后不良事件發(fā)生率較高（尤其是穿支事件），本研究納入患者術(shù)前缺血性卒中發(fā)病時(shí)間均在2 周以上，治療策略上以亞滿意球囊擴(kuò)張術(shù)為主，以期降低術(shù)后腦卒中事件發(fā)生率［11，31］。

癥狀性顱內(nèi)段椎?基底動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因是多方面的。第一，相關(guān)的缺血性卒中事件。Park 等［32］發(fā)現(xiàn)，大腦后動(dòng)脈供血區(qū)梗死患者（涉及枕葉、海馬旁回、胼胝體壓部以及顳葉腹側(cè)面）在視空間執(zhí)行功能、記憶力、語(yǔ)言相關(guān)能力和注意力方面出現(xiàn)功能障礙。孤立的海馬梗死因阻礙海馬結(jié)構(gòu)、海馬?顳葉通路以及皮質(zhì)投射系統(tǒng)，亦會(huì)帶來(lái)記憶力、執(zhí)行功能等相關(guān)認(rèn)知域的缺陷［33?34］。此外，小腦或腦干梗死可能通過(guò)其與前循環(huán)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)影響認(rèn)知功能［35］。另有研究指出，梗死體積和MMSE 量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示梗死體積增大可能會(huì)帶來(lái)更嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害［36］。本研究發(fā)現(xiàn)，出院后6 個(gè)月聯(lián)合組累計(jì)不良事件發(fā)生率并不高于單藥組（P=0.625），可能與合理地選擇手術(shù)患者、時(shí)機(jī)方式以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)。在術(shù)后隨訪期腦卒中復(fù)發(fā)率上，亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.174），但是本研究?jī)H進(jìn)行了為期半年的隨訪，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，上述情況可能在統(tǒng)計(jì)學(xué)上出現(xiàn)顯著性差異。一項(xiàng)Meta 分析顯示，對(duì)于癥狀性椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄，血管內(nèi)治療1 年腦卒中復(fù)發(fā)率低于單純藥物治療［37］?；诼?lián)合組在各種不良事件的非劣性，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者術(shù)后隨訪時(shí)在視空間執(zhí)行功能（交替連線、畫立方體、畫鐘試驗(yàn)）、延遲回憶方面獲益，這與后循環(huán)梗死相關(guān)認(rèn)知域障礙也相一致，同時(shí)，注意力方面也獲得改善，原因尚不明確，尚待深入研究加以證實(shí)。第二，嚴(yán)重的椎?基底動(dòng)脈狹窄，同時(shí)伴側(cè)支循環(huán)代償不良，可引起相應(yīng)供血區(qū)低灌注狀態(tài)。腦血流量是評(píng)價(jià)灌注情況的重要指標(biāo)之一，Ruitenberg 等［38］經(jīng)過(guò)6.5 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，腦血流量與癡呆及認(rèn)知功能下降的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步研究腦血流量與腦功能區(qū)體積的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腦血流量越高，杏仁核及海馬的體積越大，而這兩個(gè)部位均與記憶系統(tǒng)有著密切關(guān)系。Watanabe 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，大腦后動(dòng)脈供血區(qū)腦血流量下降與包括記憶力在內(nèi)的多種認(rèn)知域評(píng)分下降密切相關(guān)，同時(shí)低灌注更可能導(dǎo)致腦萎縮和腦白質(zhì)高信號(hào)，從而影響認(rèn)知功能［40］。有研究認(rèn)為，低灌注導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙是可逆的［41］，一項(xiàng)有關(guān)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄支架成形術(shù)對(duì)認(rèn)知功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，低灌注組能夠在阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表（ADAS）評(píng)分、MMSE 量表評(píng)分和數(shù)字顏色連線測(cè)驗(yàn)中獲益，而正常灌注組并未觀察到上述現(xiàn)象［42］。本研究發(fā)現(xiàn)，在出院后1 個(gè)月，聯(lián)合組MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗(yàn)、注意力以及延遲回憶均較住院期間評(píng)分提高，認(rèn)為主要是得益于低灌注狀態(tài)的改善，基于此，我們針對(duì)支架聯(lián)合藥物治療方式進(jìn)行了基于不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，側(cè)支良好組和側(cè)支不良組均可以通過(guò)支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療改善受損的認(rèn)知功能，但獲益時(shí)間存在差異。對(duì)于側(cè)支不良組，獲益的時(shí)間段主要集中在出院后1 個(gè)月，可能是由于支架成形術(shù)對(duì)腦組織灌注狀態(tài)的恢復(fù)是迅速的，能夠在較短時(shí)間內(nèi)改善部分腦血管氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元糖代謝水平，達(dá)到改善部分認(rèn)知功能之目的［43?44］，但此推斷需要更多研究加以證實(shí)，此外，本研究側(cè)支良好組雖于出院后1 個(gè)月內(nèi)未觀察到認(rèn)知功能的改善，但在出院后1 ～6 個(gè)月亦觀察到認(rèn)知功能的獲益，考慮為合理管理腦血管病與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素（包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥及吸煙等）有關(guān)，因上述措施對(duì)認(rèn)知功能的改善需要較長(zhǎng)時(shí)間的積累，故未見(jiàn)短時(shí)獲益［45］。

表9 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組住院期間、出院后1 個(gè)月、出院后6 個(gè)月MoCA 量表認(rèn)知域評(píng)分比較（x±s，評(píng)分）Table 9. Comparison of MoCA cognitive domain scores before therapy, 1 month and 6 month follow ? up in different preoperative collateral circulation status groups (x±s, score)

對(duì)于積極藥物治療組，我們觀察到注意力評(píng)分出院后1 個(gè)月時(shí)較住院期間下降，考慮和隨訪期缺血性卒中事件發(fā)生有關(guān)［46］。在出院后6 個(gè)月的隨訪期時(shí)，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)MoCA 總分以及各認(rèn)知域評(píng)分較住院期間下降，但也未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的提高。認(rèn)為雖然該組患者可能通過(guò)合理管理腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素而在認(rèn)知功能上有所獲益，但這種獲益可能被隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)性卒中事件所抵消。因?yàn)楸狙芯繛榛仡櫺匝芯?，且積極藥物治療組患者的隨訪多數(shù)在門診進(jìn)行，對(duì)于上述病例中責(zé)任血管狹窄程度及腦組織血流變化情況的隨訪資料有限，無(wú)法評(píng)估積極藥物治療方案對(duì)改善血管狹窄和腦組織血流狀態(tài)的治療效果，因此該組患者在隨訪期內(nèi)腦組織灌注的獲益以及其對(duì)認(rèn)知功能的影響情況尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究存在一定的局限性。首先，作為單中心、回顧性研究，樣本量較小且存在選擇偏倚。其次，隨訪過(guò)程中無(wú)法發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性缺血性卒中病例，可能低估患者隨訪期內(nèi)腦卒中事件的發(fā)生率。第三，出院后無(wú)法良好地控制和監(jiān)測(cè)藥物服用情況以及危險(xiǎn)因素的管理情況，并存在一定的失訪率。第四，隨訪時(shí)間較短，部分椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段支架再狹窄事件發(fā)生于術(shù)后6 個(gè)月至1 年，同時(shí)，亞滿意球囊擴(kuò)張的手術(shù)策略可能會(huì)導(dǎo)致部分患者殘留狹窄率高，增加遠(yuǎn)期再狹窄率以及腦卒中事件的發(fā)生率，從而影響認(rèn)知功能。

結(jié) 論

綜上所述，對(duì)于癥狀性椎?基底動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄

伴認(rèn)知功能障礙的患者，通過(guò)對(duì)病例進(jìn)一步合理的篩選，排除了部分對(duì)認(rèn)知功能影響的非血管因素并降低了圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生率，在改善患者延遲回憶方面，支架聯(lián)合藥物治療方式較單純積極藥物治療具有一定優(yōu)勢(shì)，同時(shí)術(shù)前側(cè)支循環(huán)不良患者認(rèn)知功能獲益的時(shí)間更早。但因本研究的局限性，尚待更多大樣本、多中心的前瞻性研究加以證實(shí)。

表10 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組MoCA 量表認(rèn)知域評(píng)分比較的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析表Table 10. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA congnitive domain of different preoperative collateral circulation status groups

表11 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組不同時(shí)間點(diǎn)MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗(yàn)、注意力以及延遲回憶評(píng)分的比較Table 11. Comparison of MoCA total points, line connection test, drawing clock, attention and delayed recall in different time points between different preoperative collateral circulation status groups

利益沖突無(wú)