宮文韜 裴海濤 劉菲菲 王乃東 劉彤暉 孫玉杰 劉鵬 張賢軍 張勇

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄既是缺血性卒中的病因之一，也是影響腦卒中復發(fā)的危險因素［1?3］。近20 余年，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄也被認為參與血管性癡呆（VaD）和血管性認知損害（VCI）的發(fā)生與發(fā)展［4］，并嚴重影響患者的日常生活及社會功能，增加社會照護及經(jīng)濟負擔［5］。針對此類患者的治療方案，可能不僅需關(guān)注如何降低腦卒中發(fā)病率及復發(fā)風險，對認知功能障礙的改善也應作為治療的目標之一?；讋用}及椎動脈顱內(nèi)段作為后循環(huán)主要的顱內(nèi)大動脈，其動脈粥樣硬化性狹窄是后循環(huán)梗死的重要病因［6］，與認知功能障礙也密切相關(guān)［7］。目前針對癥狀性椎?基底動脈粥樣硬化性狹窄的治療主要包括積極藥物治療和血管內(nèi)介入治療，但國內(nèi)外的多項臨床試驗結(jié)果存在差異。支架成形術(shù)和強化藥物治療預防顱內(nèi)動脈狹窄患者腦卒中復發(fā)研究（SAMMPRIS）和Vitesse 支架治療缺血性卒中研究（VISSIT）由于圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，未能證實顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)較積極藥物治療在降低腦卒中發(fā)生率方面的優(yōu)勢［8?9］，但真實世界中積極藥物治療腦卒中復發(fā)風險更高［10］，而Wingspan 支架系統(tǒng)上市后監(jiān)測試驗（WEAVE）研究顯示，癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄圍手術(shù)期并發(fā)癥更低［11］，也提示預防腦卒中復發(fā)，顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)具有一定優(yōu)勢。但積極藥物治療與血管內(nèi)介入治療是否能夠改善血管性認知損害，尚缺乏相關(guān)研究。目前研究多集中于頸動脈粥樣硬化的治療，多項有關(guān)頸動脈支架成形術(shù)的研究支持其能夠通過降低腦卒中發(fā)病率、改善腦組織灌注狀態(tài)等來改善認知功能，且效果優(yōu)于單純藥物治療［12?14］。SAMMPRIS 研究將對認知功能的影響作為一項次要終點分析，發(fā)現(xiàn)支架治療組仍不優(yōu)于積極藥物治療組［15］。但因該項研究僅選擇性地評價兩組在隨訪期內(nèi)未發(fā)生任何腦卒中事件的患者，未對影響認知功能的非血管因素進行篩選，同時未基于術(shù)前不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)進行亞組分析，存在一定的局限性。

基于上述問題，我們選擇癥狀性椎?基底動脈顱內(nèi)段粥樣硬化性狹窄伴認知功能障礙患者，分析支架聯(lián)合藥物治療與積極藥物治療對其認知功能水平影響方面的差異，同時根據(jù)支架聯(lián)合藥物治療患者術(shù)前不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)進行亞組分析，評價不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的患者在認知功能水平方面獲益的差異。

對象與方法

一、研究對象

1.納入標準 （1）經(jīng)DSA 證實狹窄的責任部位為基底動脈或優(yōu)勢椎動脈顱內(nèi)段，應用華法林?阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄研究（WASID）評價狹窄程度70%～99%［16］。（2）年齡45 ～75 歲。（3）均為癥狀性椎?基底動脈顱內(nèi)段重度狹窄患者，癥狀為90 天內(nèi)發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或腦卒中且正在服用至少一種抗栓藥物。（4）最近一次缺血性卒中事件發(fā)病在2 周以上。（5）TOAST 病因分型為大動脈粥樣硬化（LAA）型。（6）蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分＜26 分。（7）本研究經(jīng)青島大學附屬醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬對各項檢查項目均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）除責任血管外，存在前循環(huán)大動脈狹窄程度≥50%或閉塞（包括頸內(nèi)動脈，大腦中動脈M1 段）。（2）經(jīng)DSA 證實存在單側(cè)或雙側(cè)胚胎型大腦后動脈。（3）既往有顱腦創(chuàng)傷（TBI）、癲、帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史。（4）既往有顱內(nèi)出血、動?靜脈畸形（AVM）、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）病史。（5）既往有精神疾病、精神類藥物依賴病史。（6）合并嚴重心功能障礙［紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ級、Ⅳ級］、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等影響認知功能的疾病。（7）頭部MRI 腦白質(zhì)高信號（WMH）Fazekas 分級3 級。（8）Hachinski 缺血評分（HIS）評分＞7 分，提示為血管性認知功能障礙。（9）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分＞17 分。

表1 單藥組與聯(lián)合組患者臨床基本特征的比較Table 1. Comparison of clinical general characteristics of the patients between the drug therapy group and stent therapy group

3.一般資料 根據(jù)以上納入與排除標準，選擇2016 年10 月至2019 年3 月于我院神經(jīng)內(nèi)科治療的癥狀性椎?基底動脈顱內(nèi)段狹窄住院患者53 例，男性25 例，女性28 例；年齡55 ～74 歲，平均（65.74±5.20）歲；受教育程度為0 ～15 年，平均為（8.49 ±3.52）年；右利手52 例；糖尿病20 例、高血壓41 例、高膽固醇血癥23 例，吸煙史17 例；責任血管致缺血性事件類型短暫性腦缺血發(fā)作25 例，腦卒中28 例；病變部位位于椎動脈V4 段27 例，基底動脈26 例；責任血管狹窄率70%～99%，平均（85.85±8.35）%。根據(jù)患者及家屬自主意愿選擇積極藥物治療或支架聯(lián)合藥物治療，積極藥物治療組（單藥組）22 例，支架聯(lián)合藥物治療組（聯(lián)合組）31 例。由表1 可見，兩組上述各項臨床特征進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

二、研究方法

1.抗血小板藥物效果監(jiān)測及管理 兩組患者用藥前均通過血栓彈性描記圖（TEG）或氯吡格雷相關(guān)基因監(jiān)測評價患者是否存在氯吡格雷抵抗，若存在，首選替格瑞洛口服90 mg/次、2 次/d 替代，如果存在替格瑞洛不耐受，選擇西洛他唑口服50 mg/次、2 次/d。

2.積極藥物治療 入院后給予單藥組患者聯(lián)合抗血小板方案，即口服阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d，并根據(jù)患者自身情況，合理控制血壓、血脂及血糖，同時出院后繼續(xù)應用上述治療方案并維持治療90 d，隨后根據(jù)患者病情，個體化選擇長期口服阿司匹林或者氯吡格雷，同時，對患者進行生活方式管理，囑其戒煙，并鼓勵患者進行有氧運動（30 min/次、2 ～3 次/周）［17］。

3.支架聯(lián)合藥物治療 （1）術(shù)前側(cè)支循環(huán)評估：支架治療前完善顱內(nèi)動脈DSA，根據(jù)DSA 檢查結(jié)果，應用美國介入和治療性神經(jīng)放射學學會/美國介入放射學學會（ASITN/SIR）的側(cè)支循環(huán)評估分級系統(tǒng)［18］，將患者術(shù)前側(cè)支循環(huán)狀態(tài)分為側(cè)支循環(huán)良好（4 級）和側(cè)支循環(huán)不良（0 ～3 級）。（2）椎?基底動脈顱內(nèi)段支架成形術(shù)：主要設(shè)備與儀器：IGS?530 型DSA 購 自美 國General Electric 公 司，6F 或8F 動 脈 鞘購自日本Terumo 公司，6F ENVOY DA 導引導管購自美國Cordis 公司，6F Guider Softip 導引導管、Wingspan 自膨式支架、Gateway 球囊為美國Boston Scientific 公司產(chǎn)品，Apollo 球囊擴張式支架為上海微創(chuàng)?醫(yī)療公司產(chǎn)品，MINITREK 球囊購自美國Abbot Vascular 公司。手術(shù)過程：通常采取全身麻醉，當麻醉師判斷患者不適合全身麻醉時，改用局部麻醉。經(jīng)股動脈或橈動脈置入6F 或更大的動脈鞘和導引導管，應用肝素保證術(shù)中活化凝血時間（ACT）在150 ～200 s，將導引導管置于椎動脈V2 ～V4 段，DSA 明確狹窄部位及狹窄程度，術(shù)者根據(jù)手術(shù) 血 管 路 徑 及 病 變 分 型（Mori 分 型）［19］，選 擇Wingspan 自膨式支架或Apollo 球囊擴張式支架。釋放Wingspan 自膨式支架前，選擇Gateway 球囊合適尺寸（命名壓下球囊直徑為60%～80%正常管腔直徑）進行預擴張。釋放Apollo 球囊擴張式支架前，可能選擇MINITREK 球囊或Gateway 球囊合適的直徑尺寸（命名壓下球囊直徑為50%正常管腔直徑）進行預擴張，Apollo 球囊擴張式支架選擇尺寸為正常管腔直徑的85%～95%。自膨式或球囊擴張式支架成功植入后，等待5 min，復查DSA 明確支架部位無急性血栓形成事件，遠端顱內(nèi)動脈血流通暢，未見栓塞事件發(fā)生，手術(shù)結(jié)束。（3）圍手術(shù)期管理：術(shù)前予抗血小板治療方案（阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d）需≥5 d。如果上述方案實施時間＜5 d，術(shù)前12 ～24 h 予一次氯吡格雷300 mg 的負荷劑量。術(shù)后常規(guī)復查頭部CT 排除顱內(nèi)出血。由手術(shù)醫(yī)師評價患者高灌注綜合征以及出血風險并制定個體化管理方案：術(shù)后予靜脈或口服降壓藥物控制血壓；術(shù)后根據(jù)患者體重每12 小時連續(xù)皮下注射低分子量肝素（4000 ～6000 U）1 ～3 d，出血高危患者可適當減量或停用。出院后抗栓以及主要因素管理方案同單藥組。

4.評價指標 （1）認知功能評價：由一位專業(yè)的神經(jīng)心理學醫(yī)師應用MoCA 量表對患者認知功能進行評價［20］。認知功能評價時間點包括住院期間，出院后1 個月門診隨訪，出院后6 個月門診或住院隨訪。該量表可以對視空間以及執(zhí)行功能、命名、記憶力、注意力、語言能力、抽象思維、延遲回憶、定向力等多組認知域進行評價。MoCA 量表滿分30 分，評分≥26 分視為認知功能正常，評分越低、認知功能障礙越嚴重。若受教育年限≤12 年則加1 分。（2）圍手術(shù)期及隨訪時不良事件發(fā)生率：記錄聯(lián)合組患者圍手術(shù)期的一般情況，以及兩組患者出院后1 和6 個月隨訪期內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中、癥狀性顱內(nèi)出血及死亡情況。

三、統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，行兩獨立樣本的t 檢驗。計數(shù)資料采用相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。不同治療方式以及不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)下MoCA 評分的比較，采用重復測量資料的方差分析，不同時間點的兩兩比較采用LSD?t 檢驗，以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、聯(lián)合組圍手術(shù)期情況

聯(lián)合組術(shù)前責任血管狹窄率70%～99%，平均為（87.58±7.81）%，術(shù)后殘留狹窄率4%～26%，平均（11.77±5.78）%。術(shù)前DSA 的ASTIN/SIR 分級：0 級（0 例），1 級（3 例），2 級（6 例），3 級（9 例）以及4 級（13 例）。2 例（6.45%）于住院期間發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，1 例術(shù)后第2 天頭部CT 顯示左側(cè)枕葉出血，表現(xiàn)為右側(cè)同向性偏盲，停止抗血小板治療，同時加用甘露醇125 ml/次、3 次/d 靜脈滴注脫水、降低顱內(nèi)壓治療10 d，12 d 后復查頭部CT 發(fā)現(xiàn)左側(cè)枕葉出血較前吸收，加用阿司匹林100 mg/d 抗血小板治療，未見腦卒中事件發(fā)生；1 例術(shù)后第2 天頭部MRI 顯示左側(cè)小腦半球梗死，表現(xiàn)為頭暈、行走不穩(wěn)、左側(cè)指鼻試驗陽性，術(shù)后應用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、阿托伐他汀20 mg/晚口服治療，同時予丁苯酞注射液100 mg/d 靜脈滴注改善側(cè)支循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)治療，共治療14 d，頭暈以及行走不穩(wěn)改善，好轉(zhuǎn)出院。

二、兩組累計不良事件發(fā)生情況

聯(lián)合組與單藥組從住院期間至出院后1 個月隨訪期內(nèi)累計不良事件為2 例（6.45%）對2 例（9.09%），出院后6 個月累計不良事件為3 例（9.68%）對4 例（18.18%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.239，P=0.625）。單藥組出院后1 個月有2 例發(fā)生缺血性卒中，1 ～6 個月隨訪期內(nèi)2 例發(fā)生缺血性卒中，上述4 例缺血性卒中患者經(jīng)CTA 或DSA 證實，腦卒中事件均由入組時責任血管狹窄所致，其中1 例在隨訪至第8 個月時行顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)；未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血及死亡事件。聯(lián)合組在出院后1 ～6 個月內(nèi)發(fā)生1 例缺血性卒中，該例患者行DSA 檢查提示左椎動脈V4 段支架內(nèi)再狹窄，狹窄率為95%，行球囊擴張術(shù)處理再狹窄病變；無死亡事件發(fā)生。兩組出院后6 個月缺血性卒中發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（校正χ2= 1.846，P =0.174）。

三、不同治療方式MoCA 評分比較

對比兩種不同治療方式的MoCA 評分結(jié)果，僅延遲回憶兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（F=8.591，P=0.005），提示聯(lián)合組在改善延遲回憶評分方面較單藥組有優(yōu)勢，而MoCA 總分及其他認知域兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05，表2 ～5）。MoCA總分（F=9.859，P=0.000）、交替連線（F=3.708，P=0.028）、畫鐘試驗（F=5.339，P=0.006）、注意力（F=6.977，P = 0.001）以及 延 遲 回 憶（F = 10.289，P =0.000）在不同隨訪時間點差異均具有統(tǒng)計學意義，提示上述各項評分會因隨訪時間變化。進一步比較各時間點評分變化，單藥組中注意力評分出院后1 個月時較住院期間下降（t=2.159，P=0.037）。聯(lián)合組MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗、注意力、延遲回憶評分均可見提高，其中MoCA 總分（P=0.000，0.000，0.009）和注意力評分（P=0.000，0.000，0.030）在住院期間、出院后1 個月和出院后6 個月評分逐步提高，而延遲回憶（P = 0.000，0.000）、畫鐘試驗（P = 0.006，0.000）和交替連線（P = 0.001，0.000）評分提高主要集中在出院后1 個月（表2 ～6）。

表2 單藥組與聯(lián)合組患者住院期間、出院后1 個月、出院后6 個月MoCA 總分比較（x±s，評分）Table 2. Comparison of MoCA total points before therapy, 1 month and 6 month follow ? up between drug therapy group and stent therapy group (x±s, score)

表3 單藥組與聯(lián)合組患者MoCA 總分比較的重復測量設(shè)計方差分析表Table 3. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA total points between drug therapy group and stent therapy group

四、聯(lián)合組不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)MoCA 評分比較

根據(jù)ASITN/SIR 分級結(jié)果，將聯(lián)合組的31 例患者分為側(cè)支良好組（13 例）和側(cè)支不良組（18 例）。比較兩種不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)MoCA 評分，僅語言重復兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（F = 5.976，P =0.021）。MoCA 總分及其他認知域兩組比較均未見統(tǒng)計學差異（均P ＞0.05，表7 ～10）。MoCA 總分（F = 28.354，P = 0.000）、交替連線（F = 9.303，P =0.000）、畫鐘試驗（F=7.268，P=0.002）、注意力（F=18.643，P = 0.000）以及延遲回憶（F = 18.111，P =0.000）在不同隨訪時間點比較差異均有統(tǒng)計學意義。進一步比較兩組各時間點MoCA 評分變化，側(cè)支良好組MoCA 總分（P=0.006，0.006）和注意力評分（P=0.005，0.002）在出院后6 個月較出院后1 個月和住院期間均提高，提示上述評分提高主要集中在出院后1 ～6 個月之間，延遲回憶評分出院后6 個月評分較住院期間提高（P=0.012）；側(cè)支不良組中MoCA 總分（P=0.000，0.000）、交替連線（P=0.003，0.001）、畫鐘試驗（P = 0.004，0.001）、注意力（P =0.000，0.000）和延遲回憶評分（P = 0.000，0.000）在出院后6 個月和出院后1 個月均較住院期間提高，但是在出院后6 個月和出院后1 個月時評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05，表7 ～11）。

表4 單藥組與聯(lián)合組患者住院期間、出院后1 個月、出院后6 個月MoCA 量表認知域評分比較（x±s，評分）Table 4. Comparison of MoCA cognitive domain scores before therapy, 1 month and 6 month follow?up between drug therapy group and stent therapy group ( score)

表4 單藥組與聯(lián)合組患者住院期間、出院后1 個月、出院后6 個月MoCA 量表認知域評分比較（x±s，評分）Table 4. Comparison of MoCA cognitive domain scores before therapy, 1 month and 6 month follow?up between drug therapy group and stent therapy group ( score)

組別交替連線單藥組聯(lián)合組畫立方體單藥組聯(lián)合組畫鐘試驗單藥組聯(lián)合組命名單藥組聯(lián)合組注意力單藥組聯(lián)合組例數(shù)住院期間（1）出院后1 個月（2）出院后6 個月（3）例數(shù)住院期間（1）出院后1 個月（2）出院后6 個月（3）22 31 0.32±0.48 0.23±0.43 0.23±0.43 0.48±0.51 0.27±0.46 0.58±0.50 22 31 0.86±0.71 0.71±0.74 0.86±0.77 0.71±0.74 0.82±0.80 0.77±0.67 22 31 0.45±0.51 0.45±0.51 0.36±0.49 0.58±0.50 0.36±0.49 0.68±0.48 22 31 0.82±0.40 0.65±0.49 0.77±0.43 0.68±0.48 0.82±0.40 0.77±0.67 22 31 1.55±0.74 1.71±0.86 1.50±0.74 1.97±0.80 1.59±0.80 2.10±0.75 22 31 0.36±0.49 0.39±0.56 0.32±0.48 0.39±0.56 0.41±0.50 0.45±0.57 22 31 2.55±0.67 2.42±0.67 2.45±0.74 2.48±0.57 2.50±0.67 2.55±0.62 22 31 1.23±0.81 1.42±0.89 1.50±0.80 2.10±1.04 1.27±0.88 2.39±1.05 22 31 4.50±0.80 3.94±1.03 4.14±0.89 4.55±0.81 4.41±0.91 4.84±0.74組別語言重復單藥組聯(lián)合組語言性流暢性單藥組聯(lián)合組抽象單藥組聯(lián)合組延遲回憶單藥組聯(lián)合組定向力單藥組聯(lián)合組22 31 4.86±0.89 5.03±0.61 4.77±0.81 4.94±0.57 4.91±0.68 5.06±0.63

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，對于癥狀性椎動脈顱內(nèi)段及基底動脈重度狹窄伴認知功能障礙患者，支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療方案能夠改善認知功能障礙，但與單純積極藥物治療方案相比，僅發(fā)現(xiàn)在延遲回憶水平獲益上有優(yōu)勢，而在MoCA 總分和其他認知域方面均未見優(yōu)勢。同時，在應用支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療方案時，術(shù)前側(cè)支循環(huán)不良患者出現(xiàn)獲益的時間較側(cè)支循環(huán)良好者更早。

Ito 等［21］報告1 例伴輕度認知功能障礙的多發(fā)性小腦梗死的患者，在行椎動脈V4 段（該血管為責任血管）支架成形術(shù)后，簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分、韋氏成人智力量表修訂版（WAIS?R）評分以及雙側(cè)大腦半球的腦血管反應性（CVR）獲得不同程度提高或改善，提示后循環(huán)顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)可能通過改善后循環(huán)血流動力學狀態(tài)，從而對認知功能障礙的恢復產(chǎn)生積極影響。Yan 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，對于癥狀性椎?基底動脈狹窄患者，血管內(nèi)治療（支架成形術(shù)或球囊擴張術(shù)）能夠改善認知功能水平，并發(fā)現(xiàn)在視空間執(zhí)行功能（交替連線、畫立方體、畫鐘試驗）、延遲回憶方面獲益，與本研究不同之處在于，在注意力方面并未出現(xiàn)獲益。有關(guān)支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療與單純積極藥物治療對認知功能影響的比較，SAMMPRIS 研究將MoCA 評分作為一項次要終點，來評價上述兩種治療方式對認知功能的影響，分析時排除每個隨訪期內(nèi)出現(xiàn)急性腦血管病的病例（腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)出血），結(jié)果顯示，在研究開始時、治療后4 個月、治療后12 個月以及研究結(jié)束時4 個時間點比較，兩組MoCA 總分差異均無統(tǒng)計學意義，但在后3 個隨訪期內(nèi)，兩組MoCA 總分均較基線升高（P ＜0.05），該項研究認為，雖然支架聯(lián)合藥物治療能夠改善認知功能，但對于隨訪期內(nèi)無急性腦血管病患者，支架聯(lián)合藥物治療組認知功能改善較積極藥物治療組并無優(yōu)勢［15］，但該項研究存在以下不足：（1）雖然是隨機納入研究人群，但分析MoCA 評分時是根據(jù)隨訪期內(nèi)有無急性腦血管病發(fā)生的結(jié)果回顧性選擇病例，兩組病例的臨床基線特征缺少隨機性，存在選擇偏倚。同時在非隨機情況下該項研究未考慮非血管性因素對認知功能的影響，該結(jié)論可能會低估顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)對部分患者在改善認知功

表5 單藥組與聯(lián)合組患者MoCA 量表認知域評分比較的重復測量設(shè)計方差分析表Table 5. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA cognitive domain scores between two treatment groups

表6 單藥組與聯(lián)合組不同時間點MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗、注意力和延遲回憶評分的比較Table 6. Comparison of MoCA total points, line connection test, drawing clock, attention and delayed recall in different time points between two treatment groups

表7 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組住院期間、出院后1 個月、出院后6 個月MoCA 總分比較（x±s，評分）Table 7. Comparison of MoCA total points before therapy, 1 month and 6 month follow ? up in different preoperative collateral circulation status groups (x±s, score)

表8 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組MoCA 總分比較的重復測量設(shè)計方差分析表Table 8. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA total points of different preoperative collateral circulation status groups

能方面的貢獻。（2）因為支架聯(lián)合藥物治療組較高的急性腦血管病發(fā)生率，分析時排除所有急性腦血管病患者以降低其對認知功能的不良影響。（3）該項研究未能針對腦組織側(cè)支循環(huán)狀態(tài)［23］進行亞組分析。本研究排除標準包括高齡、嚴重心功能障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、抑郁癥以及部分神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?4?25］在內(nèi)的能夠影響認知功能的非血管性因素的干擾，有利于分析在責任椎?基底動脈狹窄主導的認知功能障礙中兩種治療方式對認知功能的影響；其次，排除嚴重腦白質(zhì)高信號對認知功能效果評價的影響，腦白質(zhì)高信號被認為是引起血管性認知損害的重要原因，雖然目前缺乏有關(guān)腦白質(zhì)高信號對顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)后影響的相關(guān)研究，但有研究表明，術(shù)前腦白質(zhì)高信號可以增加頸動脈血管再通術(shù)的圍手術(shù)期栓塞事件和腦微出血的發(fā)生風險，從而導致術(shù)后認知功能水平下降［26?29］，參考上述有關(guān)頸動脈的相關(guān)研究結(jié)果，排除合并嚴重腦白質(zhì)高信號患者，可能篩選出能夠從顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)治療中獲益的人群；此外，我們納入的病例中雖未排除隨訪期內(nèi)發(fā)生腦卒中的患者，但是鑒于腦卒中對認知功能的負面影響［30］以及基底動脈血管內(nèi)治療后不良事件發(fā)生率較高（尤其是穿支事件），本研究納入患者術(shù)前缺血性卒中發(fā)病時間均在2 周以上，治療策略上以亞滿意球囊擴張術(shù)為主，以期降低術(shù)后腦卒中事件發(fā)生率［11，31］。

癥狀性顱內(nèi)段椎?基底動脈狹窄導致認知功能障礙的原因是多方面的。第一，相關(guān)的缺血性卒中事件。Park 等［32］發(fā)現(xiàn)，大腦后動脈供血區(qū)梗死患者（涉及枕葉、海馬旁回、胼胝體壓部以及顳葉腹側(cè)面）在視空間執(zhí)行功能、記憶力、語言相關(guān)能力和注意力方面出現(xiàn)功能障礙。孤立的海馬梗死因阻礙海馬結(jié)構(gòu)、海馬?顳葉通路以及皮質(zhì)投射系統(tǒng)，亦會帶來記憶力、執(zhí)行功能等相關(guān)認知域的缺陷［33?34］。此外，小腦或腦干梗死可能通過其與前循環(huán)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來影響認知功能［35］。另有研究指出，梗死體積和MMSE 量表評分呈負相關(guān)，提示梗死體積增大可能會帶來更嚴重的認知功能損害［36］。本研究發(fā)現(xiàn)，出院后6 個月聯(lián)合組累計不良事件發(fā)生率并不高于單藥組（P=0.625），可能與合理地選擇手術(shù)患者、時機方式以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)。在術(shù)后隨訪期腦卒中復發(fā)率上，亦無統(tǒng)計學意義（P=0.174），但是本研究僅進行了為期半年的隨訪，隨著隨訪時間的延長，上述情況可能在統(tǒng)計學上出現(xiàn)顯著性差異。一項Meta 分析顯示，對于癥狀性椎?基底動脈顱內(nèi)段狹窄，血管內(nèi)治療1 年腦卒中復發(fā)率低于單純藥物治療［37］?；诼?lián)合組在各種不良事件的非劣性，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者術(shù)后隨訪時在視空間執(zhí)行功能（交替連線、畫立方體、畫鐘試驗）、延遲回憶方面獲益，這與后循環(huán)梗死相關(guān)認知域障礙也相一致，同時，注意力方面也獲得改善，原因尚不明確，尚待深入研究加以證實。第二，嚴重的椎?基底動脈狹窄，同時伴側(cè)支循環(huán)代償不良，可引起相應供血區(qū)低灌注狀態(tài)。腦血流量是評價灌注情況的重要指標之一，Ruitenberg 等［38］經(jīng)過6.5 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，腦血流量與癡呆及認知功能下降的發(fā)生風險呈負相關(guān)，進一步研究腦血流量與腦功能區(qū)體積的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腦血流量越高，杏仁核及海馬的體積越大，而這兩個部位均與記憶系統(tǒng)有著密切關(guān)系。Watanabe 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，大腦后動脈供血區(qū)腦血流量下降與包括記憶力在內(nèi)的多種認知域評分下降密切相關(guān)，同時低灌注更可能導致腦萎縮和腦白質(zhì)高信號，從而影響認知功能［40］。有研究認為，低灌注導致的認知功能障礙是可逆的［41］，一項有關(guān)無癥狀性頸動脈狹窄支架成形術(shù)對認知功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，低灌注組能夠在阿爾茨海默病評價量表（ADAS）評分、MMSE 量表評分和數(shù)字顏色連線測驗中獲益，而正常灌注組并未觀察到上述現(xiàn)象［42］。本研究發(fā)現(xiàn)，在出院后1 個月，聯(lián)合組MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗、注意力以及延遲回憶均較住院期間評分提高，認為主要是得益于低灌注狀態(tài)的改善，基于此，我們針對支架聯(lián)合藥物治療方式進行了基于不同側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，側(cè)支良好組和側(cè)支不良組均可以通過支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療改善受損的認知功能，但獲益時間存在差異。對于側(cè)支不良組，獲益的時間段主要集中在出院后1 個月，可能是由于支架成形術(shù)對腦組織灌注狀態(tài)的恢復是迅速的，能夠在較短時間內(nèi)改善部分腦血管氧化應激及炎癥反應、神經(jīng)元糖代謝水平，達到改善部分認知功能之目的［43?44］，但此推斷需要更多研究加以證實，此外，本研究側(cè)支良好組雖于出院后1 個月內(nèi)未觀察到認知功能的改善，但在出院后1 ～6 個月亦觀察到認知功能的獲益，考慮為合理管理腦血管病與認知功能障礙的相關(guān)危險因素（包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥及吸煙等）有關(guān)，因上述措施對認知功能的改善需要較長時間的積累，故未見短時獲益［45］。

表9 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組住院期間、出院后1 個月、出院后6 個月MoCA 量表認知域評分比較（x±s，評分）Table 9. Comparison of MoCA cognitive domain scores before therapy, 1 month and 6 month follow ? up in different preoperative collateral circulation status groups (x±s, score)

對于積極藥物治療組，我們觀察到注意力評分出院后1 個月時較住院期間下降，考慮和隨訪期缺血性卒中事件發(fā)生有關(guān)［46］。在出院后6 個月的隨訪期時，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)MoCA 總分以及各認知域評分較住院期間下降，但也未發(fā)現(xiàn)認知功能的提高。認為雖然該組患者可能通過合理管理腦血管病相關(guān)危險因素而在認知功能上有所獲益，但這種獲益可能被隨訪期內(nèi)復發(fā)性卒中事件所抵消。因為本研究為回顧性研究，且積極藥物治療組患者的隨訪多數(shù)在門診進行，對于上述病例中責任血管狹窄程度及腦組織血流變化情況的隨訪資料有限，無法評估積極藥物治療方案對改善血管狹窄和腦組織血流狀態(tài)的治療效果，因此該組患者在隨訪期內(nèi)腦組織灌注的獲益以及其對認知功能的影響情況尚不明確，有待進一步研究證實。

本研究存在一定的局限性。首先，作為單中心、回顧性研究，樣本量較小且存在選擇偏倚。其次，隨訪過程中無法發(fā)現(xiàn)無癥狀性缺血性卒中病例，可能低估患者隨訪期內(nèi)腦卒中事件的發(fā)生率。第三，出院后無法良好地控制和監(jiān)測藥物服用情況以及危險因素的管理情況，并存在一定的失訪率。第四，隨訪時間較短，部分椎?基底動脈顱內(nèi)段支架再狹窄事件發(fā)生于術(shù)后6 個月至1 年，同時，亞滿意球囊擴張的手術(shù)策略可能會導致部分患者殘留狹窄率高，增加遠期再狹窄率以及腦卒中事件的發(fā)生率，從而影響認知功能。

結(jié) 論

綜上所述，對于癥狀性椎?基底動脈顱內(nèi)段狹窄

伴認知功能障礙的患者，通過對病例進一步合理的篩選，排除了部分對認知功能影響的非血管因素并降低了圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生率，在改善患者延遲回憶方面，支架聯(lián)合藥物治療方式較單純積極藥物治療具有一定優(yōu)勢，同時術(shù)前側(cè)支循環(huán)不良患者認知功能獲益的時間更早。但因本研究的局限性，尚待更多大樣本、多中心的前瞻性研究加以證實。

表10 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組MoCA 量表認知域評分比較的重復測量設(shè)計方差分析表Table 10. Analysis of variance of repeated measurement design in MoCA congnitive domain of different preoperative collateral circulation status groups

表11 側(cè)支良好組與側(cè)支不良組不同時間點MoCA 總分、交替連線、畫鐘試驗、注意力以及延遲回憶評分的比較Table 11. Comparison of MoCA total points, line connection test, drawing clock, attention and delayed recall in different time points between different preoperative collateral circulation status groups

利益沖突無