封一定 鄧侃 王任直

垂體生長激素腺瘤是一種功能性垂體腺瘤，約 占全部垂體腺瘤的10%，由于過量分泌生長激素（GH），在成人中主要表現(xiàn)為肢端肥大癥［1?2］。腫瘤分泌的生長激素直接或間接作用于各器官，除導(dǎo)致五官粗大、頭顱變長、鼻大唇厚等典型面容改變外，還可引起多系統(tǒng)并發(fā)癥，如心血管病、糖尿病、高血壓、睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS）、結(jié)腸息肉等［3?4］。頭痛是垂體腺瘤患者常見的非特異性癥狀，約57%的患者可出現(xiàn)頭痛癥狀［5］，除伴發(fā)垂體卒中外，大多數(shù)患者頭痛程度較輕微，手術(shù)切除腫瘤后癥狀基本可緩解［6?7］；但仍有少部分患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性且極為劇烈的頭痛，疼痛程度比術(shù)前更甚且難以忍受，鎮(zhèn)痛藥物治療效果欠佳，嚴(yán)重影響患者生活與工作。北京協(xié)和醫(yī)院近年收治4 例術(shù)后出現(xiàn)劇烈頭痛的垂體生長激素腺瘤患者，回顧總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)，以期提高臨床醫(yī)師的診療水平。

臨床資料

1.一般資料 選擇2014 年2 月至2017 年7 月在我院神經(jīng)外科住院的4 例垂體生長激素腺瘤患者，診斷符合《中國肢端肥大癥診治指南（2013 版）》［8］標(biāo)準(zhǔn)：肢端肥大癥特征性面容改變、血清胰島素樣生長因子?1（IGF?1）水平升高、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）GH 谷值＞1 μg/L，以及垂體MRI 提示垂體腺瘤。男性1 例，女性3 例；年齡23 ～42 歲，平均為（31 ± 9）歲；肢端肥大 癥 病程2.80 ～5.70 年，平均（4.19±1.17）年；臨床表現(xiàn)為明確的肢端肥大癥及重度持續(xù)性頭痛，入院后生長抑素試驗(yàn)［于皮下注射短效生長抑素類似物（SSTAs）醋酸奧曲肽（善寧）0.10 mg，1 ～2 min 后頭痛癥狀徹底緩解］均呈陽性。4 例患者既往曾行經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)（例1、例3 和例4）或開顱垂體腺瘤切除術(shù)（例2），其中，1 例（例3）術(shù)后輔助伽馬刀治療（具體劑量不詳）；本次入院后均再次施行經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)。

2.手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)評價(jià) （1）術(shù)前：血清GH、IGF?1 和OGTT 試驗(yàn)GH 谷值均明顯升高，數(shù)字評價(jià)量表（NRS）評分提示重度頭痛。（2）術(shù)后7 天內(nèi)：血清GH 僅1 例（例2）低于正常水平，其余3 例仍高于正常水平但明顯低于術(shù)前；IGF?1 僅1 例（例1）仍高于正常水平，其余3 例基本降至正常值范圍；OGTT試驗(yàn)GH 谷值僅1 例（例2）恢復(fù)正常（0.07 μg/L），其余3 例均＞1 μg/L；NRS 評分提示頭痛程度呈輕度，癥狀明顯改善。（3）術(shù)后3 個(gè)月隨訪：血清GH 1 例（例2）仍維持于正常水平、2 例（例1、例3）高于正常值范圍但明顯低于術(shù)前水平、1 例與術(shù)前相比無明顯改善；IGF?1 水平2 例（例1、例2）降至正常值范圍、2 例（例3、例4）仍高于正常水平，其中例3 高于術(shù)前水平；OGTT 試驗(yàn)GH 谷值僅1 例（例2）降至0.05 μg/L，其余3 例仍＞1 μg/L；NRS 評分1 例（例1）為6 分，呈中度頭痛，其余3 例均呈輕度頭痛（表1）。

例1 女性，24 歲。因經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)后1 周頭痛癥狀加重（NRS 評分8 分）且發(fā)作頻繁，于2017 年6 月8 日 入 院?；?者2 年5 個(gè) 月 前（2015 年1 月）出現(xiàn)眉弓突出、顴骨上抬、鼻尖變圓、鼻翼肥厚等面容改變，未予重視。1 年8 個(gè)月后（2016 年9 月）開始出現(xiàn)頭痛，主要位于右側(cè)顳部，伴右側(cè)眶部、耳周、頸部疼痛，呈間斷性發(fā)作，每次持續(xù)4 ～5 小時(shí)，休息后緩解，無明確加重因素，NRS 評分4 分，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，以“肢端肥大癥”收入院。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血清GH 34.90 μg/L，IGF?1 未測；垂體MRI 顯示蝶鞍擴(kuò)大，鞍內(nèi)團(tuán)塊狀等T1、等T2信號影，大小約18.20 mm×26.70 mm×26.70 mm，并可見“束腰征”，視交叉受壓上抬，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段向外推移且部分包繞，病灶向下突入蝶竇，增強(qiáng)后病灶呈不均勻中度強(qiáng)化，臨床診斷為垂體生長激素腺瘤。2017 年2 月16 日于顯微鏡下行經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)并經(jīng)病理證實(shí)為垂體腺瘤。術(shù)后頭痛癥狀明顯緩解（NRS 評分2 分），復(fù)查GH 為5.35 μg/L；術(shù)后7 天頭痛癥狀加重（NRS 評分8 分），尤以雙側(cè)額頂部顯著，并且發(fā)作頻繁（4 ～6 h/次、1 ～2 次/d），嚴(yán)重影響生活和工作，予非甾體抗炎藥（NSAID）治療無好轉(zhuǎn)。為求進(jìn)一步診斷與治療，至我院就診。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血清GH 9.80 μg/L、IGF?1 586 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值4.28 μg/L。垂體MRI 增強(qiáng)掃描可見垂體右翼于頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)下方有片狀腫瘤殘留（圖1a），臨床診斷為垂體生長激素腺瘤殘留。入院后1 周（2017 年6 月15 日）于神經(jīng)內(nèi)鏡下行經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)中可見鞍底瘢痕組織，鞍內(nèi)右側(cè)瘢痕組織與腫瘤組織混雜，大小約10 mm×10 mm×10 mm，呈灰白色、質(zhì)地較韌、與鞍膈粘連緊密、血運(yùn)一般，術(shù)中出血約20 ml，手術(shù)全切除腫瘤。術(shù)后3 天頭痛癥狀明顯緩解（NRS 評分2 ～3 分），復(fù)查GH 7.20 μg/L、IGF?1 598 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值7.32 μg/L?；颊吖沧≡?1 天，出院后隨訪至術(shù)后2 個(gè)月（2017 年8 月）時(shí)，頭痛復(fù)發(fā)，但疼痛較術(shù)前輕微且可耐受（NRS 評分6 分），復(fù)查MRI 顯示殘留腫瘤全切除（圖1b），復(fù)查OGTT 試驗(yàn)GH 谷值2.93 μg/L、IGF?1 414 μg/L，予長效奧曲肽10 mg/月治療，1 個(gè)月（2017 年9 月）后再次復(fù)查GH 為5.30 μg/L、IGF?1 352 μg/L，NRS 評分6 分；維持治療2 年，期間GH 2 ～5 μg/L、IGF?1 350 μg/L，NRS 評分2 ～6 分；患者自覺頭痛癥狀逐漸加重，2019 年10 月改用蘭瑞肽40 mg/15 d 皮下注射，治療后NRS 評分3 ～4 分。目前仍在隨訪中。

表1 4 例垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛患者的臨床資料Table 1. Clinical data of 4 cases with intractable headaches combined with GH?secreting pituitary adenoma

例2 男性，35 歲。因開顱垂體腺瘤切除術(shù)后3 個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重的持續(xù)性頭痛癥狀（NRS 評分7 分），于2014 年4 月25 日入院治療?；颊?0 個(gè)月前（2013 年7 月）出現(xiàn)顴弓增高等面容改變，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院測定血清GH 為18 μg/L，未測IGF?1；垂體MRI 增強(qiáng)掃描顯示鞍區(qū)占位性病變呈不均勻強(qiáng)化，臨床診斷為垂體生長激素腺瘤。于2013 年7 月30 日行開顱垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)后GH 為1.90 μg/L。術(shù)后3 個(gè)月（2013 年10 月）開始出現(xiàn)頭痛，以右側(cè)顳部最為顯著，間斷發(fā)作（4 ～6 h/次、1 ～2 次/d），NRS 評分7 分，嚴(yán)重影響生活和工作。為求進(jìn)一步診斷與治療，遂至我院就診。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血清GH 4 μg/L、IGF?1 1008 μ g/L、OGTT 試 驗(yàn)GH 谷 值1.33 μ g/L；MRI 增強(qiáng)掃描可見垂體右翼強(qiáng)化信號減弱（圖2a），臨床診斷為垂體生長激素腺瘤殘留。2014 年4 月29 日行顯微鏡下經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)中可見鞍內(nèi)瘢痕組織，切開瘢痕，于垂體右翼可見灰白色、稀軟腫瘤組織流出，手術(shù)全切除腫瘤并經(jīng)病理證實(shí)垂體腺瘤診斷。術(shù)后7 天頭痛明顯緩解，NRS 評分2 分，復(fù)查GH 0.10 μg/L、IGF?1 326 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值0.07 μg/L；MRI 未見明確腫瘤殘留?；颊吖沧≡?0 天，出院后隨訪至術(shù)后3 個(gè)月（2014 年8 月）時(shí)自訴偶有頭痛癥狀，但疼痛程度較術(shù)前明顯減輕（NRS 評分3 分），血清GH 0.20 μg/L、IGF?1 125 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值為0.05 μg/L；術(shù)后1 年（2015 年5 月）仍偶爾出現(xiàn)頭痛癥狀（NRS 評分3 分），血清IGF?1 230 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值0.09 μg/L；術(shù)后2 年2 個(gè)月（2016 年7 月）頭痛發(fā)作頻率增加、程度有所加重（NRS 評分4 分），復(fù)查IGF?1 444 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值0.36 μg/L，遂予普瑞巴林（具體劑量不詳）治療但癥狀無明顯改善；術(shù)后3 年4 個(gè)月（2017 年9 月）頭痛發(fā)作頻率增加且癥狀加重，影響生活和工作（NRS 評分6 分），血清GH 0.40 μg/L、IGF?1 352 μg/L，MRI 未見明顯腫瘤殘留（圖2b），改用長效奧曲肽10 mg/月治療，治療11 個(gè)月后頭痛癥狀明顯緩解（NRS 評分3 ～4 分），血清GH 和IGF?1 均于正常值范圍，維持治療1 年4 個(gè)月（2019 年12 月），頭痛控制尚可（NRS 評分2 ～4 分），偶有發(fā)作。目前仍在隨訪中。

圖1 例1 二次手術(shù)前后垂體MRI 增強(qiáng)掃描所見 1a 術(shù)前冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示腫瘤殘留（箭頭所示） 1b 術(shù)后冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示殘留腫瘤全切除 圖2 例2 二次手術(shù)前后垂體MRI 增強(qiáng)掃描所見 2a 術(shù)前冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示腫瘤殘留（箭頭所示） 2b 術(shù)后冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示殘留腫瘤全切除Figure 1 Pituitary enhanced MRI of Case 1 before and after the second operation Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual after the initial surgery (arrow indicates, Panel 1a). Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual was removed after re?operation(Panel 1b). Figure 2 Pituitary enhanced MRI of Case 2 before and after the second operation Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual after the initial surgery (arrow indicates, Panel 2a). Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual was removed after re?operation (Panel 2b).

例3 女性，42 歲。主因經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)后3 年9 個(gè)月出現(xiàn)持續(xù)性劇烈頭痛（NRS 評分7 分），于2017 年6 月12 日入院?；颊? 年4 個(gè)月前（2012 年2 月）逐漸出現(xiàn)眉弓突出、顴骨上抬、鼻翼肥厚、手指變粗、雙足增大等肢端肥大癥表現(xiàn)，未予重視。1 年7 個(gè)月后（2013 年9 月）開始出現(xiàn)頭痛，主要位于額部和雙側(cè)眶周，呈間斷發(fā)作（3 ～5 h/次、3 ～4 次/周），NRS 評分7 分，嚴(yán)重影響生活和工作。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血清學(xué)檢測GH ＞5 μg/L、IGF?1 ＞1000 μg/L；垂體MRI 增強(qiáng)掃描可見鞍區(qū)占位性病變，臨床診斷為垂體生長激素腺瘤。遂于2013 年9 月行顯微鏡下經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)后頭痛癥狀未見減輕（NRS 評分7 分），復(fù)查GH ＞5 μ g/L、IGF?1 ＞1000 μg/L；2014 年2 月進(jìn)一步行伽馬刀治療（具體劑量不詳）和星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)，癥狀如前（NRS 評分7 分），GH 和IGF?1 復(fù)查結(jié)果不詳；予以短效奧曲肽皮下注射，經(jīng)治療后頭痛癥狀有所減輕（NRS 評分2 分），停藥后癥狀加重（NRS 評分7 分）。為求進(jìn)一步診斷與治療，至我院就診。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血清GH 5.90 μg/L、IGF?1 455 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH谷值4.11 μg/L；垂體MRI 增強(qiáng)掃描可見垂體上方條狀腫瘤殘留（圖3a），臨床診斷為垂體生長激素腺瘤殘留。2017 年6 月15 日于神經(jīng)內(nèi)鏡下行經(jīng)蝶竇入路垂體大腺瘤切除術(shù)，術(shù)中可見鞍底瘢痕組織，鞍內(nèi)瘢痕組織與腫瘤組織混雜，約為10 mm×10 mm×10 mm，呈灰白色、魚肉狀，與鞍膈粘連緊密，血運(yùn)尚可。手術(shù)全切除腫瘤并經(jīng)病理證實(shí)為垂體腺瘤。術(shù)后3 天MRI 檢查顯示殘留腫瘤全切除（圖3b）；術(shù)后7 天頭痛明顯緩解（NRS 評分2 ～3 分），血清GH 3.60 μg/L、IGF?1 255 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值為2.83 μg/L。共住院9 天，出院后隨訪至術(shù)后2 個(gè)月（2017 年8 月）時(shí)罹患化膿性腦膜炎，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院規(guī)范治療（具體方案不詳）1 個(gè)月痊愈；術(shù)后4 個(gè)月頭痛發(fā)作頻率增加且程度加重（NRS 評分5 ～6 分），復(fù)查GH 3.10 μg/L、IGF?1 466 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值1.12 μg/L，予以普瑞巴林（具體劑量不詳）治療后效果欠佳；術(shù)后1 年（2018 年5 月）換為長效奧曲肽10 mg/月治療，間斷治療1 年2 個(gè)月（2019 年7 月），癥狀基本得以控制，偶有發(fā)作，服用鎮(zhèn)痛藥可緩解（NRS 評分2 ～4 分），血清GH 和IGF?1 均于正常值范圍。目前仍在隨訪中。

例4 女性，23 歲。主訴經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)后2 年5 個(gè)月出現(xiàn)持續(xù)性劇烈頭痛（NRS 評分8 分），于2017 年7 月25 日入院?；颊? 年7 個(gè)月前（2013 年12 月）出現(xiàn)間斷性頭痛但尚可忍受（NRS評分2 ～4 分），且伴鼻唇增厚等面容改變，未予重視；2 年2 個(gè)月后（2015 年2 月）出現(xiàn)停經(jīng)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，以“肢端肥大癥”收入院。入院后垂體MRI檢查顯示鞍區(qū)、鞍上占位性病變，血清GH 和IGF?1檢測結(jié)果不詳，臨床診斷為垂體生長激素腺瘤，并于2015 年2 月行顯微鏡下經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)。術(shù)后1 年出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛，尤以雙側(cè)顳部和枕部顯著，呈間斷發(fā)作（3 ～4 h/次、1 ～2 次/d），癥狀較術(shù)前明顯加重，嚴(yán)重影響生活和工作（NRS 評分8 ～9 分）。經(jīng)阿片類藥物治療無效，此后并發(fā)腦脊液鼻漏（2016 年5 月）和鼻腔囊腫（2016 年10 月），分別經(jīng)顯微鏡下腦脊液鼻漏修補(bǔ)術(shù)和囊腫切除術(shù)治愈，但頭痛癥狀始終未得以改善（NRS 評分8 分）。為求進(jìn)一步診斷與治療，至我院就診。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血清GH 3.50 μg/L、IGF?1 525 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH谷值為2.76 μg/L；垂體MRI 增強(qiáng)掃描顯示垂體右翼片狀低強(qiáng)化影（圖4a），臨床診斷為垂體生長激素腺瘤殘留。2017 年7 月31 日于神經(jīng)內(nèi)鏡下行擴(kuò)大經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)中可見鞍底充滿較厚瘢痕組織，鞍內(nèi)腫瘤大小約為1.50 cm × 1.00 cm ×1.00 cm，呈灰白色、邊界不清、與腺垂體粘連緊密，血運(yùn)較豐富，術(shù)中出血約150 ml，手術(shù)全切除腫瘤并經(jīng)病理證實(shí)為垂體腺瘤。術(shù)后3 天復(fù)查MRI 顯示鞍區(qū)占位性病變消失（圖4b）；術(shù)后7 天頭痛癥狀明顯緩解（NRS 評分1 ～2 分），復(fù)查GH 3.10 μg/L、IGF?1 270 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值2.92 μg/L?；颊吖沧≡?1 天，出院后隨訪至術(shù)后3 個(gè)月（2017 年11 月）時(shí)頭痛程度明顯緩解（NRS 評分2 ～3 分），血清GH 3.80 μg/L、IGF?1 483 μg/L、OGTT 試驗(yàn)GH 谷值為2.07 μg/L，經(jīng)長效奧曲肽10 mg/月持續(xù)治療1 年9 個(gè)月（2019 年9 月），頭痛癥狀仍無明顯改善（NRS 評分3 ～4 分），血清GH 為3.10 μg/L。目前仍在隨訪中。

圖3 例3 二次手術(shù)前后垂體MRI 增強(qiáng)掃描所見 3a 術(shù)前冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示腫瘤殘留（箭頭所示） 3b 術(shù)后冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示殘留腫瘤全切除 圖4 例4 二次手術(shù)前后垂體MRI 增強(qiáng)掃描所見 4a 術(shù)前冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示腫瘤殘留（箭頭所示） 4b 術(shù)后冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示殘留腫瘤全切除Figure 3 Pituitary enhanced MRI of Case 3 before and after the second operation Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual after the initial surgery (arrow indicates, Panel 3a). Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual was removed after re?operation(Panel 3b). Figure 4 Pituitary enhanced MRI of Case 4 before and after the second operation Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual after the initial surgery (arrow indicates, Panel 4a). Coronal enhanced T1WI showed the tumor residual was removed after re?operation (Panel 4b).

討 論

1987 年，Williams 等［9］率 先 報(bào) 告6 例 垂 體 腺 瘤相關(guān)重度頭痛病例，其中5 例診斷為肢端肥大癥，盡管受限于當(dāng)時(shí)有限的垂體腺瘤治療手段（主要植入90Y），但生長抑素類似物顯著的鎮(zhèn)痛效果已被發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，生長抑素類似物組患者劇烈頭痛癥狀幾乎完全緩解；此后，Levy 等［10］、Marina 等［11］以及Lovato 和Kapsner［12］相 繼報(bào) 告 垂體 生 長 激素 腺 瘤并發(fā)嚴(yán)重頭痛病例。我們歸納總結(jié)此類患者的臨床特點(diǎn)：（1）結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌功能測定和影像學(xué)檢查結(jié)果，可明確診斷為垂體生長激素腺瘤。（2）手術(shù)切除垂體腺瘤為初始治療，術(shù)后血清GH 和IGF?1 水平下降，但無法達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，且有影像學(xué)證據(jù)證實(shí)腫瘤殘留。（3）術(shù)后均出現(xiàn)無法忍耐的劇烈頭痛，使患者痛不欲生甚至出現(xiàn)自殺傾向。（4）生長抑素類似物治療可產(chǎn)生戲劇性療效，治療后無論血清GH 和IGF?1 能否降至正常值范圍，頭痛癥狀均可得到緩解。（5）再次手術(shù)切除殘留腫瘤后頭痛癥狀有所減輕。結(jié)合上述臨床特點(diǎn)，我們將此類頭痛定義為垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛，可能有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制。

垂體腺瘤患者并發(fā)頭痛臨床并不少見［5］，一般認(rèn)為發(fā)生機(jī)制與腫瘤牽拉硬腦膜或海綿竇有關(guān)［13］，但也有研究表明垂體腺瘤大小與頭痛程度無明確的對應(yīng)關(guān)系［14］。無論是既往文獻(xiàn)報(bào)道還是對本組病例的觀察，均顯示手術(shù)切除腫瘤并未能長期有效地控制垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛［10?11］，提示頭痛癥狀并非完全由硬腦膜和海綿竇受累所致。此外，垂體生長激素腺瘤并發(fā)的頭痛癥狀與偏頭痛癥狀有部分重疊，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制與三叉神經(jīng)回路和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）有關(guān)［15］，但是生長抑素類似物對急性偏頭痛并未顯示出與垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛同樣良好的鎮(zhèn)痛效果［16］，表明二者在發(fā)病機(jī)制上存在差異。除生長抑素類似物外，目前常用的鎮(zhèn)痛藥如非甾體抗炎藥、阿片類藥物均不能有效緩解垂體生長激素腺瘤相關(guān)頭痛［11］。非甾體抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧合酶（COX）以減少前列腺素的合成，從而降低周圍神經(jīng)痛覺敏感性，阿片類藥物則是通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ型受體以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，這兩類藥物對垂體腺瘤相關(guān)頭痛無效也提示此類頭痛有其獨(dú)特的發(fā)生機(jī)制。

生長抑素類似物可以有效緩解垂體腺瘤相關(guān)頭痛［17］，有研究顯示，短效奧曲肽治療數(shù)分鐘內(nèi)即可使頭痛癥狀明顯緩解［9］，而長效生長抑素類似物則對頭痛癥狀具有長期緩解作用；但是不同類型的生長抑素類似物具有不同的效果，這可能是由于其對不同生長抑素受體（SSTRs）的親和力存在一定差異。生長抑素受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，包括SSTR1 ～5 亞型，激活后可抑制環(huán)腺苷酸（cAMP）生成，抑制cAMP 依賴性蛋白激酶A（PKA）活性，進(jìn)而阻 止GH 分 泌［18］，其 中，SSTR1 ～3 和SSTR5 均 表 達(dá)于垂體腺瘤細(xì)胞表面［19?20］。奧曲肽和蘭瑞肽為第一代生長抑素類似物，均對SSTR2 具有較高親和力，同時(shí)對SSTR3 和SSTR5 亦有一定親和力，其中奧曲肽對SSTR5 的親和力更高、蘭瑞肽對SSTR3 的親和力更高。Levy 等［10］采用生長抑素類似物治療1 例垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛患者，先以短效奧曲肽50 ～100 μg/次（2 次/d）皮下注射，待頭痛癥狀顯著緩解后改用蘭瑞肽30 mg/月皮下注射，這種方案雖然可使血清GH 控制在較低水平，但治療后非但未使患者頭痛癥狀減輕，反而更為嚴(yán)重，提示患者體內(nèi)的激素水平與頭痛癥狀的改善可能與不同亞型SSTRs 相關(guān)。第一代生長抑素類似物對SSTR1和SSTR4 的親和力較低，而第二代生長抑素類似物帕瑞肽不僅對SSTR5，同時(shí)對SSTR1 ～3 也具有較高的親和力，對SSTR4 亦 有 一定親和力［21?22］。Marina等［11］采用長效奧曲肽和蘭瑞肽治療1 例垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛患者，頭痛癥狀始終無改善，遂改為帕瑞肽40 mg/月皮下注射，癥狀緩解。Lovato 和Kapsner［12］同樣也發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤術(shù)后應(yīng)用長效奧曲肽未獲得明顯療效即激素水平下降、頭痛癥狀減輕的患者，經(jīng)帕瑞肽治療（40 mg/月皮下注射）后血清GH 和IGF?1 水平均可達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)，即血清GH ＜2.50 μg/L、IGF?1 于正常值范圍，且頭痛癥狀明顯緩解。上述研究提示，SSTR1 和SSTR4 可能與疼痛緩解有關(guān)。本組4 例患者首次手術(shù)后均以長效奧曲肽作為初始治療方案，1 例（例1）維持治療2 年余，頭痛癥狀呈漸進(jìn)性加重，遂改用蘭瑞肽治療，頭痛癥狀明顯緩解。

綜上所述，盡管垂體生長激素腺瘤相關(guān)頭痛的發(fā)生機(jī)制和鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不十分明確，但生長抑素類似物的治療效果已取得共識(shí)。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道和我們的診療經(jīng)驗(yàn)，此類頭痛主要出現(xiàn)在手術(shù)效果欠佳的垂體生長激素腺瘤患者中，因此，手術(shù)徹底切除腫瘤仍為首選治療方案。對于術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛的患者，除評估腫瘤殘留程度和激素水平外，還應(yīng)排除原發(fā)性頭痛及其他原因引起的頭痛，并行生長抑素類似物診斷性試驗(yàn)。考慮為垂體生長激素腺瘤相關(guān)頑固性頭痛時(shí)，除手術(shù)切除鞍區(qū)殘留腫瘤外，還應(yīng)予長效生長抑素類似物治療，持續(xù)控制腫瘤生長和緩解頭痛癥狀［11］。

利益沖突無