周 軍 米登海 沈少艷 李 征
卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一,由于卵巢位置較深,發(fā)病隱匿,臨床癥狀出現(xiàn)較晚,大多數(shù)患者確診時已處于晚期,其病死率位居婦科惡性腫瘤首位,嚴重威脅女性生命安全。且卵巢癌極易發(fā)生種植轉移,晚期患者多合并腹腔積液。大量腹腔積液導致患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、呼吸困難,嚴重影響患者生活質量。目前,其惡性腹腔積液的治療方法主要有全身化療、腹腔穿刺及置管引流、腹腔內注射化療藥物以及給予利尿劑、限制水鈉攝入、補充白蛋白等,但總的效果較差,療效不滿意,惡性腹腔積液的處理已成為腫瘤科的難點之一[1,2]。
有研究發(fā)現(xiàn)惡性腹腔積液中抗血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGF)水平過高,而VEGF可以刺激新生血管生成、增加微血管通透性從而促進腹腔積液形成[3]。貝伐珠單抗是首個重組人抗血管內皮生長因子受體抑制劑,可有效抑制腫瘤血管生成及阻礙腹腔積液生成[4~6]。
目前其治療卵巢癌腹腔積液的研究越來越多,但多以靜脈用藥為主,且劑量較高。El-Shami等[7]將貝伐珠單抗局部注射入腹腔,發(fā)現(xiàn)即使較低劑量(5mg/kg)即可達到良好控制效果,但多數(shù)研究規(guī)模較小,說服力有限,缺乏相關循證醫(yī)學證據(jù)。因此,本研究擬系統(tǒng)評價貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射治療卵巢癌腹腔積液的療效及安全性,為進一步的臨床實踐提供參考依據(jù)。
1.納入與排除標準:納入標準:(1)研究類型:RCTs,無論是否分配隱藏或采用盲法,語種不限。(2)研究對象:所有患者均經(jīng)病理或細胞學確診為卵巢癌且伴腹腔積液存在;預期生存期>3個月;其他主要器官功能良好。(3)干預措施:試驗組采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物腹腔注射,對照組采用單純化療藥物腹腔注射,無論兩組是否同時給予熱灌注或全身靜脈化療。(4)結局指標包括以下至少1種:近期療效:完全緩解(complete response, CR)率、總有效率(overall response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR);生活質量:生活質量改善率、總穩(wěn)定率;不良反應:白細胞計數(shù)減少、消化道反應、發(fā)熱、血小板計數(shù)減少、血紅蛋白減少、肝臟、腎功能異常、疼痛、疲乏等。(5)近期療效、生活質量評價標準:近期療效評價采用世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評價標準。WHO標準中CR定義為:患者腹腔積液完全消失,維持時間超過 4 周;部分緩解(PR):患者腹腔積液減少>50%,維持時間超過 4 周;穩(wěn)定(SD):腹腔積液減少 <50% 或無顯著變化;ORR 以CR+PR計算,DCR以 CR+PR+SD計算;生活質量改善情況評價標準采用KPS 評分:與治療前比較KPS評分增加≥10分為改善;KPS 評分增加但<10分為穩(wěn)定;KPS 評分減少為下降??偡€(wěn)定率(%)= (改善+穩(wěn)定) /總例數(shù)×100%。排除標準:(1)非卵巢癌腹腔積液的研究。(2)綜述、病例報道、非隨機對照的研究、回顧性研究。
2.檢索策略:計算機全面檢索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、The Cochran Library、PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫,同時從參考文獻、百度學術、微軟學術、Google Scholar查找作為參考,與本領域研究者、通訊作者聯(lián)系盡可能獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的信息。檢索時間從貝伐珠單抗上市時間(2000年)~2019年3月17日。檢索詞分干預措施和目標疾病兩部分,檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式,所有檢索策略通過多次預檢索測定。英文檢索詞包括bevacizumab、avastin、peritoneal effusion、ascite、peritoneal fluid、ascitic fluid、ovarian neoplasm*/tumor*/cancer*//carcinoma*等;中文檢索詞包括貝伐珠單抗、貝伐單抗、安維汀、阿瓦斯汀、腹腔積液、腹水、卵巢癌、卵巢惡性腫瘤、卵巢上皮癌等。
3.文獻篩查和資料提取:根據(jù)研究目的及納入標準進行文獻篩選,利用EndNote文獻管理軟件進行題目和摘要的閱讀,明確排除不符合的文獻,對初步納入的文獻進一步精讀全文,依據(jù)納入標準進一步確定最終納入的文獻;然后對以下資料進行詳細提?。?1)患者基本信息。(2)研究特征、方法質量學、干預措施、化療方案等。(3)結局指標等。所有步驟由兩名研究者背對背獨立進行并交叉核對,若遇到疑問,則通過第3位研究者判定。文獻中缺乏的重要資料與作者聯(lián)系進行補充。
4.質量評價:采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0對納入文獻進行質量學評價,具體包括:(1)隨機產生過程。(2)是否采用分配隱藏。(3)是否采用盲法。(4)結局數(shù)據(jù)的完整性,有無失訪或中途退出。(5)是否選擇性發(fā)表。(6)是否有其他偏倚、意向性分析。
5.統(tǒng)計學方法:采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk,RR)作為效應量。各納入研究結果間的異質性大小均采用χ2檢驗,當各研究間統(tǒng)計學同質性較好,即P>0.1且I2<50%,采用固定效應模型進行分析;若各研究間統(tǒng)計學同質性差、異質性偏大,即P<0.1或者I2>50%時,視具體情況采用隨機效應模型或者亞組分析進行Meta分析。
1.文獻檢索結果:初檢出相關文獻166篇,通過EndNote文獻管理軟件去重45篇,閱讀文獻題目和摘要后排除106篇,初步納入相關文獻16篇;閱讀全文后根據(jù)納入排除標準排除10篇,最終納入6個RCT,共416例患者,檢索過程詳見圖1[8~13]。
2.納入研究的一般情況及質量評價:本研究共納入6篇RCT,各文獻兩組患者基本特征等基線資料較一致,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。共有416例患者納入,其中試驗組211例,對照組205例。納入研究方法學質量的報道中6個研究均提及隨機,3篇提及采用隨機數(shù)字表法,2篇提及采用盲法,無失訪及中途退出,納入研究的基本特征和質量評價詳見表1、表2和圖2。
圖1 文獻檢索及篩選過程圖
3.近期療效:4個 RCT完全緩解率的Meta分析結果顯示:貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射組(試驗組)高于單純腹腔化療組(對照組),差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.44,95%CI:1.04~2.00,P=0.03),詳見圖3[8,10~12]。5個 RCT總有效率、疾病控制率的Meta分析結果顯示:試驗組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.33,95%CI:1.14~1.55,P=0.00)、(RR=1.16,95%CI:1.02~1.32,P=0.02),詳見表3[8~13]。
4.生活質量改善率和總穩(wěn)定率:3個RCT生活質量改善率的Meta分析結果顯示,試驗組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.69,95%CI:1.31~2.15,P=0.00),詳見圖4[8,9,11]。2個RCT生活質量總穩(wěn)定率的Meta分析結果顯示:試驗組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.18,95%CI:1.02~1.35,P=0.02),詳見表3[8,11]。
5.亞組分析:根據(jù)研究是否行全身化療分為無全身化療組和全身化療組兩個亞組。兩亞組總有效率的Meta分析結果顯示,試驗組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR無全身化療=1.36,95%CI:1.04~1.78,P=0.02)、(RR全身化療=1.31,95%CI:1.09~1.58,P=0.00),且RR無全身化療>RR全身化療,詳見圖5。
表1 納入研究的基本特征
Bev.貝伐珠單抗;5-FU.5-氟尿嘧啶
表2 納入研究的方法學質量評價
圖2 納入研究偏倚風險評價圖
6.不良反應:Meta 分析結果顯示,白細胞計數(shù)減少、消化道反應、發(fā)熱、血小板計數(shù)減少、血紅蛋白減少、肝臟、腎功能異常、疼痛、疲乏兩組發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表3。
7.發(fā)表偏倚:采用總有效率指標對納入文獻進行
圖3 完全緩解率的Meta分析
表3 近期療效、生活質量及安全性比較的Meta分析
圖4 生活質量改善率的Meta分析
圖5 總有效率亞組比較的Meta分析
圖6 漏斗圖
發(fā)表偏倚分析,漏斗圖顯示對稱性較好,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小,詳見圖6。
惡性腹腔積液是晚期卵巢癌常見并發(fā)癥,傳統(tǒng)研究認為惡性腹腔積液的生成是多種因素綜合作用的結果:漿膜腔內血管通透性增高、腫瘤淋巴轉移堵塞淋巴管致回流受阻、水鈉潴留、低蛋白血癥等[14,15]。隨著近年來對卵巢癌腹腔積液形成分子機制的認識,發(fā)現(xiàn)VEGF的過表達起到至關重要的作用[16,17]。卵巢癌腹腔積液中VEGF水平與疾病本身負擔直接相關,與生存呈負相關, VEGF正向調控腫瘤血管生成,且對血管通透性的作用比組胺強 5000 倍以上,是目前發(fā)現(xiàn)增加血管通透性最強的物質,是惡性腹腔積液形成的關鍵[18]。貝伐珠單抗臨床前研究即已經(jīng)證實其阻斷血管內皮生長因子與血管內皮細胞表面受體相互作用,特異性抑制VEGF通路,降低血管通透性,抑制新血管生成,抑制腫瘤浸潤及轉移,從而抑制腹腔積液的產生[19]。
本項Meta分析結果顯示,與單純腹腔化療組比較,貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射組的完全緩解率、總有效率、疾病控制率、生活質量改善率、生活質量總穩(wěn)定率分別提高了1.44、1.33、1.16、1.69、1.18倍,差異有統(tǒng)計學意義,而不良反應未見明顯增加,安全性較好。
當然,納入研究及本項Meta分析也存在一定的局限性:(1)本研究納入的6篇RCT僅有3篇提及隨機數(shù)字表法,2篇提及應用盲法,大部分未對盲法、分配隱藏進行說明,可能存在選擇偏倚。(2)貝伐珠單抗及順鉑劑量不盡相同,且部分研究同時采用熱灌注或(和)全身化療,療程及間隔時間亦存在差別。(3)主觀測量指標如生活質量改善率(KPS評分)可能存在測量性偏倚。(4)納入研究均為國內文獻,研究結果是否適用外國人有待于進一步驗證。(5)貝伐珠單抗價格昂貴,納入研究均未報告經(jīng)濟學指標,未言及相關利益沖突。
綜上所述,與單純腹腔化療比較,貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射治療卵巢癌腹腔積液方法更優(yōu),且安全性良好,但本研究仍有不足之處,尚需開展大樣本、高質量的RCT進一步驗證。