簡偉明 雷云震 黃靜波 胡 偉 吳利平 張 華

膀胱癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率在全球惡性腫瘤中排名第10位，2018年全球新增膀胱癌患者約55萬人，因膀胱癌死亡人數(shù)約20萬人，嚴重威脅著人類的健康[1]。在所有膀胱癌患者中，約75%屬于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)，并主要采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)進行治療[2]。隨著人口老齡化的加速，糖尿病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，糖尿病人群在2013年已達到3.8億，預(yù)計到2030年將有4.7億糖尿病患者，已有多項研究表明，糖尿病與膀胱癌的發(fā)生、進展及預(yù)后相關(guān)[3～5]。國內(nèi)外有關(guān)糖尿病對NMIBC預(yù)后影響的報道并不多見，且目前尚無研究者進行相關(guān)的Meta分析。為了探討NMIBC合并糖尿病患者的預(yù)后，筆者對既往已發(fā)表的有關(guān)其無復(fù)發(fā)生存時間(recurrence free survival, RFS)和無進展生存時間(progression free survival, PFS)的隊列研究結(jié)果進行Meta分析，比較合并糖尿病與非合并糖尿病的NMIBC患者的預(yù)后差異，為膀胱腫瘤的臨床診治工作提供一定參考。

資料與方法

1.檢索方法:計算機檢索 PubMed、EMBase、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫，收集糖尿病對NMIBC預(yù)后影響的前瞻性或回顧性隊列研究，檢索時限為建庫至2019年5月21日，同時查閱相關(guān)文獻的引用文獻。納入文獻的語言類型為中文或英文。中文檢索詞包括糖尿病、膀胱癌、尿路上皮癌、非肌層浸潤、預(yù)后等。英文檢索詞包括diabetes、bladder cancer、urothelial carcinoma、urinary bladder neoplasms、non-muscle invasive、survival、prognosis等。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫對檢索詞進行相應(yīng)調(diào)整。

2.納入與排除標準:(1)納入標準：①以NMIBC患者為研究對象的隊列研究；②經(jīng)病理診斷為NMIBC，且首次治療方式為TURBT的患者；③糖尿病診斷明確，且糖尿病的診斷在初次TURBT手術(shù)之前；④結(jié)局指標包括無復(fù)發(fā)生存時間和無進展生存時間等相關(guān)預(yù)后指標，無復(fù)發(fā)生存時間定義為從最初的TURBT術(shù)后到第1次腫瘤復(fù)發(fā)的時間，無進展生存時間定義為從最初的TURBT術(shù)后到腫瘤進展的時間，腫瘤分期或分級的增加均認為腫瘤進展；⑤文獻中提供了風險比(hazard ratio, HR)和95%可信區(qū)間(95% CI)，或者可以通過文獻中的生存曲線(Kaplan-Meier曲線)和相關(guān)數(shù)據(jù)進行計算；⑥若同一項研究發(fā)表了不同時期的研究結(jié)果，則納入最新的研究數(shù)據(jù)。(2)排除標準：①肌層浸潤性膀胱癌、膀胱腺癌、膀胱鱗癌等其他類型膀胱腫瘤的研究；②采用非TURBT手術(shù)作為首次治療方式的研究；③綜述、個案報道、系統(tǒng)評價等文獻類型；④研究質(zhì)量差、不能獲取全文的文獻；⑤文獻中數(shù)據(jù)信息不全者。

3.文獻質(zhì)量評價:由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和評價文獻質(zhì)量，而后交叉對比分析最終所需數(shù)據(jù)，如遇分歧則通過小組討論進行裁決。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale, NOS)進行文獻質(zhì)量評價，量表采用星級系統(tǒng)的半定量原則，從對象選擇、可比性和結(jié)局等3個方面進行評價，總分在0～9分，如果所得分數(shù)≥5分，則認為是相對高質(zhì)量文獻，可納入本研究[6]。

4.數(shù)據(jù)提取:根據(jù)研究目的主要提取的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者的姓名、文獻發(fā)表時間、國家、研究年限、隨訪時間、患者數(shù)量、年齡、性別比例、無復(fù)發(fā)生存期和無進展生存期的HR與95% CI等數(shù)據(jù)。

5.統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用Stata15.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析，并將各研究中的HR與95% CI進行合并。對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，若I2<50%，P>0.10為各研究無顯著異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型(fixed effects model, FEM)進行分析；若I2≥50%，P≤0.10為各研究存在異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型(random effects model, REM)進行分析。對Meta分析的結(jié)果進行敏感度分析，以評估結(jié)果的穩(wěn)定性。繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻篩選流程和結(jié)果:按照檢索策略檢索，粗略檢索到2736 篇文獻，剔除重復(fù)文獻，根據(jù)納入和排除標準最終納入研究5篇，其中2篇國內(nèi)研究(上海市1篇、天津市1篇)，2篇韓國研究，1篇歐美的多中心研究[7～11]。研究對象合計為2438例，其中糖尿病組443例，非糖尿病組1995例。研究年限為1996～2013年，研究對象均來自醫(yī)院。納入文獻的檢索策略見圖1，基本資料見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本資料

DM.糖尿病組；N-DM：非糖尿病組；a.中位數(shù)(全距)；b.中位數(shù)(四分位間距)；RFS.無復(fù)發(fā)生存時間;PFS.無進展生存時間;*美國、瑞士、法國、德國、捷克、加拿大和澳大利亞共同參與的多中心臨床研究

2.文獻質(zhì)量評價:采用NOS量表對最終納入的5篇回顧性隊列研究進行文獻質(zhì)量評價，評分結(jié)果顯示，本研究納入的5篇隊列研究NOS評分皆>5分，均屬于高質(zhì)量文獻，可納入Meta分析，詳見表1。

3.Meta分析結(jié)果：(1)無復(fù)發(fā)生存時間：5項研究報道了RFS，研究組間存在異質(zhì)性(I2=57.7%，P=0.051)，因此采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果詳見圖2，糖尿病可增加NMIBC患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)風險(HR=1.69，95% CI:1.30～2.21，P=0.000)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)無進展生存時間:5項研究均報道了糖尿病對NMIBC患者PFS的影響，異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.071，I2=53.7%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并糖尿病的NMIBC患者PFS較非合并糖尿病的患者明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=2.46，95% CI:1.40～4.33，P=0.002，圖3)。

圖2 糖尿病對NMIBC患者RFS影響的Meta分析

圖3 糖尿病對NMIBC患者PFS影響的Meta分析

4.敏感度分析：分別對RFS和RFS進行敏感度分析(圖4)，結(jié)果顯示，剔除5篇文獻中的任何1篇，并未對結(jié)果產(chǎn)生明顯改變，說明本研究Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好。

圖4 RFS(A)和PFS(B)的敏感度分析圖

5.發(fā)表偏倚分析：為了評估納入文獻的發(fā)表偏倚，針對RFS和PFS結(jié)局指標分別繪制漏斗圖(圖5)，結(jié)果顯示圖形分布較集中，左右較對稱，提示發(fā)表偏倚存在的可能性較小。

圖5 RFS(A)和 PFS(B)的漏斗圖

討 論

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其中膀胱尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%以上；而根據(jù)腫瘤明顯不同的兩類臨床結(jié)局，可將膀胱尿路上皮癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)[12]。NMIBC主要侵犯黏膜層和黏膜下層，不侵犯肌層，腫瘤細胞的生長較局限，腫瘤的進展和遠處轉(zhuǎn)移率較低，預(yù)后相對較好[13]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是NMIBC的一線治療方案，TURBT與膀胱內(nèi)藥物灌注相結(jié)合的治療方式可使NMIBC的5年生存率保持在相對較高的水平，然而NMIBC的復(fù)發(fā)率和進展率可分別高達78%和54%，這給臨床醫(yī)療工作者帶來了極大的挑戰(zhàn)[14]。

糖尿病是當今最常見的代謝性疾病之一。目前研究表明，糖尿病與多種惡性腫瘤之間有著密切聯(lián)系，如胰腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等，其中也包括膀胱癌[15, 16]。Xu等[16]的一項納入1350萬例研究對象的Meta分析結(jié)果表明，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者的膀胱癌發(fā)生率和病死率顯著升高(P=0.000)。

本研究納入了2438例NMIBC患者，探討了糖尿病對NMIBC患者預(yù)后的影響。通過Meta分析顯示，合并糖尿病的NMIBC患者與未合并糖尿病的患者比較，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風險和腫瘤進展的風險明顯升高，術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期和無進展生存期顯著縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明糖尿病可使NMIBC患者預(yù)后不良。當前，國內(nèi)外不少研究者對糖尿病和膀胱癌之間的關(guān)系也進行了研究。Ozer等[17]對418例NMIBC患者的術(shù)后病理組織學(xué)樣本進行分析表明，合并糖尿病的NMIBC患者TNM分期更差(P=0.000)且更早地出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，然而其未對NMIBC患者的預(yù)后情況進行隨訪觀察。Peng等[18]進行的一項系統(tǒng)回顧主要證明了代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)可增加膀胱癌的發(fā)病風險，并在亞組分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病可使膀胱癌的發(fā)病風險和死亡風險升高，但未對NMIBC的預(yù)后情況展開分析。Lenis等[19]研究認為，MS與經(jīng)過卡介苗灌注治療后的NMIBC患者的腫瘤復(fù)發(fā)和進展有關(guān)，但該項研究僅納入90例研究對象，且未針對糖尿病人群進行討論。

糖尿病影響NMIBC患者預(yù)后的確切機制尚不清楚。Hua等[20]研究認為，糖尿病患者往往存在胰島素抵抗而使血液循環(huán)中的胰島素濃度升高，而升高的胰島素可與腫瘤細胞表面大量表達的胰島素受體(insulin receptor, IR)和胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptor, IGF-R)結(jié)合，加速腫瘤細胞的蛋白質(zhì)合成代謝，促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。癌細胞無法通過脂肪代謝途徑獲得能量，而主要依賴葡萄糖進行能量代謝，糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)恰好為癌細胞的代謝和增殖提供了有利的環(huán)境，也使腫瘤復(fù)發(fā)和進展的風險升高[20]。糖尿病患者較容易發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染，He等[21]研究認為，包括無癥狀細菌尿在內(nèi)的泌尿系感染均可使機體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血糖升高，而炎癥的刺激、血糖的波動、氧化應(yīng)激反應(yīng)等均可能與NMIBC的預(yù)后不良相關(guān)。慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一。Rausch等[22]研究指出，CKD患者尿液中細胞角蛋白-18(cytokeratin-18)等炎性蛋白的濃度升高，可能使膀胱腫瘤細胞在生物學(xué)上呈現(xiàn)出更強的侵襲性并更早地出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。另外，二甲雙胍、吡格列酮等降糖藥物的使用也可能對NMIBC的預(yù)后產(chǎn)生影響[23，24]。

本研究是首篇關(guān)于糖尿病對NMIBC預(yù)后影響的 Meta分析，并且研究結(jié)果證實了糖尿病縮短了NMIBC患者術(shù)后的無復(fù)發(fā)生存時間和無進展生存時間，使患者預(yù)后不良。通過對RFS和PFS的敏感度分析顯示，剔除5篇文獻中的任何1篇，結(jié)果未出現(xiàn)明顯的改變，說明本Meta分析的穩(wěn)定性較好，漏斗圖也提示未存在明顯發(fā)表偏倚。然而，本研究仍存在一些局限性。首先，本研究納入的文獻中僅有3篇對TURBT術(shù)后的膀胱內(nèi)治療情況進行介紹，2篇文獻討論了二甲雙胍對NMIBC預(yù)后的影響，1篇文獻分析了血糖控制情況對腫瘤預(yù)后的影響[8～11]。由于各研究機構(gòu)的手術(shù)水平、術(shù)后化療或免疫治療情況、降糖藥物的使用、術(shù)后血糖控制情況等均存在差異，這些混雜因素都可能是各研究之間異質(zhì)性產(chǎn)生的來源。其次，本納入的研究數(shù)量較少，且均為2011年以后發(fā)表的文獻，這主要考慮與NMIBC名稱的提出并被研究者廣泛接受的時間較晚有關(guān)，也表明NMIBC具有廣闊的研究前景。最后，本研究僅檢索數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的文獻，未考慮學(xué)位論文、會議論文等其他未發(fā)表的研究，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究提示了糖尿病可增加NMIBC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進展的風險，糖尿病可能是NMIBC患者預(yù)后的獨立危險因素之一，因此應(yīng)加強NMIBC合并糖尿病患者的術(shù)后隨訪，針對糖尿病進行有效干預(yù)，積極預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和發(fā)展。