周博洋 柳 舟 林 勵 李鄰峰

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科，北京，100050

蕁麻疹為皮膚科的常見疾病，臨床表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)，可伴瘙癢，若癥狀反復(fù)發(fā)作，且病程大于6周，則為慢性蕁麻疹，其病因及發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，受到環(huán)境、食物及精神心理等多種因素的共同影響[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展中起到作用。Th17細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子白細(xì)胞介素17(Interleukin-17, IL-17)。IL-17可與相應(yīng)受體結(jié)合，激活多條炎癥通路，參與慢性蕁麻疹的發(fā)病[2]。目前國內(nèi)外已有較多研究對蕁麻疹患者血清中IL-17的含量進(jìn)行測定，但單一研究的病例數(shù)量有限，且不同研究間IL-17的含量差別較大。本研究通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價IL-17與慢性蕁麻疹的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、VIP中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索會議論文、學(xué)位論文等灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。此外，追溯納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，搜集有關(guān)IL-17與慢性蕁麻疹相關(guān)關(guān)系的病例對照研究。中文檢索詞包括：慢性蕁麻疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性特發(fā)性蕁麻疹、白細(xì)胞介素17、白細(xì)胞介素-17、白介素17、白介素-17、IL 17、IL-17，英文檢索詞包括：Chronic urticaria, chronic spontaneous urticaria, chronic idiopathic urticaria, CU, CSU, CIU, Interleukin 17, Interleukin-17, IL 17, IL-17。檢索時間范圍為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月31日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為病例-對照研究；②病例組為臨床診斷明確的慢性蕁麻疹患者，且1個月(或4周)內(nèi)未服用過糖皮質(zhì)激素類藥物及其他免疫抑制劑，至少3日內(nèi)未使用過抗組胺藥物，無系統(tǒng)性及免疫性疾病；③對照組為健康體檢人群，與病例組在年齡、性別比例方面匹配或無顯著性差異；④結(jié)局評價指標(biāo)為兩組研究對象外周血中IL-17的含量，表達(dá)形式為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型不符；②非血清來源的IL-17或檢測的不是總IL-17含量；③對照組與研究組在樣本量、性別組成、年齡方面存在較為明顯差異；④重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄及數(shù)據(jù)雷同的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)未用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式進(jìn)行表述及無法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行研究的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價 由兩名獨立評價者根據(jù)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評分，并進(jìn)行交叉核對。如果意見不統(tǒng)一，則征求第三位研究者意見并討論解決。利用自制資料提取表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)及資料提取，包括以下內(nèi)容：①第一作者及發(fā)表年份；②研究組及對照組對象的一般特征，包括地區(qū)、樣本量、病程；③兩組IL-17測定單位及水平。 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，此量表滿分為9分，評分≥7分為高質(zhì)量研究[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對納入的研究進(jìn)行Meta分析。為去除不同測量單位帶來的影響，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)(standardized mean difference, SMD)作為效應(yīng)統(tǒng)計量，同時計算其95%CI。首先對納入研究行異質(zhì)性分析，若研究間異質(zhì)性較低(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若研究間異質(zhì)性較高(P<0.1,I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性來源，行敏感性分析，排除較低質(zhì)量的研究或結(jié)果明顯不同的研究后再行評價，若結(jié)果未發(fā)生大的改變則表明結(jié)論可信、Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)427篇，中文文獻(xiàn)206篇，英文文獻(xiàn)221篇，去重后獲得文獻(xiàn)264篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要，排除綜述類文獻(xiàn)、研究類型不符的文獻(xiàn)、動物實驗、與主題明顯不符的文獻(xiàn)，初步納入文獻(xiàn)42篇，經(jīng)閱讀全文后，最終納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[4-14]。流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 本Meta分析共納入11篇文獻(xiàn)，共1139例研究對象，其中病例組617例，對照組522例，文獻(xiàn)詳細(xì)資料見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性分析 異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P<0.05,I2=87%。研究間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.3.2 Meta分析結(jié)果分析 Meta分析結(jié)果顯示，慢性蕁麻疹組患者血清中IL-17濃度明顯升高，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.52, 95%CI(1.13,1.91),Z=7.64,P<0.00001]，見圖2。

2.3.3 敏感性分析 分別忽略SMD值最大的研究和樣本量最大的研究，均未對總體結(jié)果產(chǎn)生明顯影響。忽略SMD值最大的研究后[5]，余研究SMD=1.35, 95%CI(1.02, 1.68) ，見圖3；忽略樣本量最大的研究后[10]，余研究SMD=1.53, 95%CI(1.07, 2.00)，見圖4。敏感性分析表明結(jié)論可信，Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.3.4 發(fā)表偏倚 利用Revman5.3軟件生成文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖，漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖2 血清中IL-17與慢性蕁麻疹關(guān)系的森林圖

圖3 敏感性分析 (忽略最大SMD值研究)

圖4 敏感性分析(忽略最大樣本量研究)

圖5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制尚不明確，具有反復(fù)發(fā)作，病程遷延等特點，可嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量[15]。目前普遍認(rèn)為肥大細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病中關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞，在肥大細(xì)胞被激活后，組胺、細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等可大量產(chǎn)生，從而引起血管擴(kuò)張及血管通透性增加，導(dǎo)致真皮水腫，出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣改變[16]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用。Th17細(xì)胞是由Th0細(xì)胞分化而成的輔助性T細(xì)胞，可分泌多種細(xì)胞因子，如IL-17、IL-21、IL-23、和TGF-β等[17]。其中，IL-17是Th17細(xì)胞分泌的一種重要的細(xì)胞因子，具有很強(qiáng)的促進(jìn)炎癥功能，可參與多種炎癥性疾病的發(fā)病，如過敏性哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病及銀屑病等[18-21]。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)層面， IL-17可通過NF-κB途徑啟動基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而參與疾病的發(fā)病[22]；在細(xì)胞層面，IL-17刺激間質(zhì)細(xì)胞及上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子，從而聚集和激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，參與細(xì)胞的增殖、成熟與分化，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，同時IL-17誘導(dǎo)IL-6、IL-8、粒細(xì)胞巨細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和化學(xué)增活素及細(xì)胞黏附分子(ICAM-1)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)白三烯及前列腺素等炎癥反應(yīng)介質(zhì)的釋放[11]。在IL-17的介導(dǎo)下，炎癥反應(yīng)產(chǎn)生并逐漸加重，從而引起血管擴(kuò)張及血管通透性增加，導(dǎo)致真皮水腫，進(jìn)而出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)及瘙癢表現(xiàn)[23]。

目前，關(guān)于細(xì)胞因子IL-17與慢性蕁麻疹關(guān)系的研究較多，但各研究的研究人群、測量單位、測量方式、結(jié)果準(zhǔn)確度等存在不同，臨床指導(dǎo)意義欠佳。基于此狀況，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價細(xì)胞因子IL-17與慢性蕁麻疹的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者血清中IL-17濃度明顯升高，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.52, 95%CI(1.13,1.91),Z=7.64,P<0.00001]。

本研究所納入文獻(xiàn)的NOS評分較高，但仍存在以下局限性，可能會對研究結(jié)果造成一定影響：①所納入研究大部分為小樣本研究；②各研究間病程跨度較大；③各研究間測定IL-17的試劑盒來源不完全相同；④未收集到未發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在漏選的情況，納入文章的語種局限于中英文，且存在發(fā)表偏倚。同時，本研究的異致性較高，依據(jù)現(xiàn)有資料，考慮與地區(qū)或試劑盒來源相關(guān)，但分亞組后各組文獻(xiàn)較少，難以滿足亞組分析要求。在后期研究中，仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、高質(zhì)量的臨床對照研究進(jìn)一步分析。

綜上，本研究對細(xì)胞因子IL-17與慢性蕁麻疹的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)IL-17在慢性蕁麻疹患者血清中明顯升高，IL-17可能參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病。同時推測IL-17水平可能對慢性蕁麻疹的診斷、療效判斷、預(yù)后指導(dǎo)存在一定指導(dǎo)意義。 IL-17參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病，其可作為診斷慢性蕁麻疹的標(biāo)志物及可能的治療靶點之一。