石登權(quán)，羅海榮

(銅仁學(xué)院 材料與化學(xué)工程學(xué)院， 貴州 銅仁 554300)

(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(1)是合成利奈唑胺[1]、利伐沙班[2]重要中間體，近年來，也逐漸應(yīng)用于其他新藥研發(fā)[3-4]。1的合成路線主要有以下三條：1)以鄰苯二甲酰亞胺鉀、(S)-環(huán)氧丙烷為原料，在相轉(zhuǎn)移試劑芐基三甲基氯化銨(BTMA)作用下，室溫反應(yīng)合成1，總收率約28%，e.e.值98.3%[5]。2)以(S)-環(huán)氧氯丙烷為原料，先與苯甲醛和氨水反應(yīng)、再鹽酸水解得到(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽，所得鹽酸鹽與鄰苯二甲酸酐在三乙胺作用下，于甲苯中回流反應(yīng)得縮合產(chǎn)物(S)-2-(3-氯-2-羥基丙基)-異吲哚-1,3-二酮，再經(jīng)磷酸鉀作用環(huán)合得1，e.e.值99.5%[6]。該方法中間體(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽的后處理工序繁瑣，收率低(67%)。3)以鄰苯二甲酰亞胺、(S)-環(huán)氧氯丙烷為原料，碳酸鉀/異丙醇體系中反應(yīng)24 h，得到(S)-2-(3-氯-2-羥基丙基)-異吲哚-1,3-二酮，然后在叔丁醇鉀的作用下環(huán)合得到1，收率低(55.8%)，e.e.值98.5%[7]。以上方法普遍存在收率低，光學(xué)純度不高等問題。

固體堿具有高活性、高選擇性、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物易分離、可循環(huán)使用等諸多優(yōu)點(diǎn)。近年來，涂鄭禹等采用固體超強(qiáng)堿BaK/γ-Al2O3催化二氯丙醇環(huán)化合成環(huán)氧氯丙烷[8]。

圖1 1的合成路線Fig.1 Synthetic Route of 1

為了簡便操作合成得到高質(zhì)量和高光學(xué)純度的1，本文采用BaK/γ-Al2O3固體堿為催化劑，以鄰苯二甲酰亞胺與(S)-環(huán)氧氯丙烷為原料一鍋法合成1，本研究對固體堿催化劑的用量、反應(yīng)溫度進(jìn)行了優(yōu)化。1經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS確認(rèn)，1的合成路線見圖1。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

鄰苯二甲酰亞胺、(S)-環(huán)氧氯丙烷、異丙醇，購自阿拉丁試劑(上海)有限公司，三乙醇胺、氟化鉀、硝酸鋇、γ-Al2O3，購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，SHZ-III型循環(huán)水真空泵，DF-1型集熱式恒溫磁力攪拌器，Perkin-Elmer-314型自動旋光儀，Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，Agilent 1260 LC-6540 Q-TOF MS型質(zhì)譜儀；Agilent 1260型[HPLC歸一法：色譜柱 Diacel Chiralpac ADTM(4.6 mm×250 mm，5 m)；流動相 正已烷∶異丙醇(90∶10)；檢測波長 220 nm；柱溫 25 ℃；流速1.0 ml/min]。

1.2 實驗方法

1.2.1 BaK/γ-Al2O3固體堿的合成[9]

采用溶膠凝膠法，按照物質(zhì)的量比Ba∶K∶Al=4∶10∶1，分別將硝酸鋇和碳酸鉀配制成一定溶度的水溶液，然后將定量的碳酸鉀水溶液滴加至硝酸鋇溶液中，添加適量三乙醇胺充分分散均勻，再加入一定配比充分煅燒后的γ-Al2O3，形成白色膠狀物質(zhì)，于陰暗處靜置48h。用去離子水洗滌數(shù)次。固體80℃真空干燥12 h，然后馬弗爐中600℃焙燒5 h，再經(jīng)粉碎得到顆粒狀BaK/γ-Al2O3固體堿催化劑。

1.2.2 (S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(1)

依次將鄰苯二甲酰亞胺(2)(75 g,0.51 mol)，乙酸乙酯375 mL，(S)-環(huán)氧氯丙烷(83 g,0.9 mol)，冷卻至0℃，加入BaK/γ-Al2O3固體堿催化劑(11.5 g，15%，m/m)，繼續(xù)0 ～ 5℃下攪拌反應(yīng)5 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢后，過濾濾除催化劑，濾液加入飽和氯化鈉溶液200 mL，攪拌30 min，后靜置分層，水相用乙酸乙酯100 mL萃取2次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水100 mL洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，往濃縮物中加入甲醇300 mL，先加熱溶清，然后降溫至-5℃析晶2 h，抽濾，白色固體45 ～ 55 ℃減壓烘干，得到白色粉末1(84.0 g，81 %)，光學(xué)純度98.8%[HPLC歸一法]，ESI-MS(m/z)：204[M+H]+；[α]D25=-30.2(c=1.0,CHCl3)，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.88-7.81(m,4H),3.79-3.77 (d,J=4.6 Hz,2H),3.25-3.21 (m,1H),2.78 (dd,J=4.9 Hz,4.0 Hz,1H),2.60 (dd,J=4.9 Hz,2.6 Hz,1H),13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ:168.2,135.0,132.0,123.5,49.2,45.5。

2 結(jié)果與討論

我們參照文獻(xiàn)方法[9]合成BaK/γ-Al2O3固體堿催化劑，采用Hammett指示劑法并對其堿強(qiáng)度進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，堿性在12.0～15.0之間，通過指示劑-苯甲酸滴定法測得堿量為0.045mmol/g。首先我們參照文獻(xiàn)方法[7]，以鄰苯二甲酰亞胺、(S)-環(huán)氧氯丙烷為原料，碳酸鉀/異丙醇體系中反應(yīng)24 h，得到中間體(S)-2-(3-氯-2-羥基丙基)-異吲哚-1,3-二酮，然后用BaK/γ-Al2O3固體堿代替叔丁醇鉀，在20～30℃下，(S)-2-(3-氯-2-羥基丙基)-異吲哚-1,3-二酮環(huán)合反應(yīng)得1，收率85%，光學(xué)純度98.0%?？紤]到中間體(S)-2-(3-氯-2-羥基丙基)-異吲哚-1,3-二酮的合成也是在堿的作用下所得。因此，我們嘗試直接采用在BaK/γ-Al2O3固體堿為催化劑，室溫下鄰苯二甲酰亞胺與(S)-環(huán)氧氯丙烷兩步一鍋法反應(yīng)，能較好得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率82%，光學(xué)純度97.8%?？紤]到反應(yīng)所得1的光學(xué)純度與文獻(xiàn)(99.0%)相比偏低，我們主要就催化劑的用量(見表1)、反應(yīng)溫度(見表2)對1的收率及光學(xué)純度的影響進(jìn)行優(yōu)化。

表1 BaK/γ-Al2O3 固體堿的用量對反應(yīng)的影響a

a. 鄰苯二甲酰亞胺(10 mmol)，(S)-環(huán)氧氯丙烷(12 mmol)，反應(yīng)溫度(20～30℃)，乙酸乙酯(0.2 M)，5 h。b. m(催化劑)/m(鄰苯二甲酰亞胺)。c. 5 h反應(yīng)不完全。

表2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響a

a. 鄰苯二甲酰亞胺(10 mmol)，(S)-環(huán)氧氯丙烷(12 mmol)，BaK/γ-Al2O3(m/m，15%)，乙酸乙酯(0.2 M)，5 h。b. m(催化劑)/m(鄰苯二甲酰亞胺)。c. 5 h反應(yīng)不完全。

從表1可以看出，催化劑的用量5%時，反應(yīng)不完全，導(dǎo)致收率低，催化劑的用量>10%時，對反應(yīng)收率及光學(xué)純度影響不大。從表2可以看出，溫度對反應(yīng)收率的影響不大，但對產(chǎn)品的光學(xué)純度影響較大，溫度高時(50～60℃)，產(chǎn)品的光學(xué)純度下降明顯，可能是溫度越高，反應(yīng)中容易消旋，導(dǎo)致產(chǎn)品光學(xué)純度低。綜上，最佳反應(yīng)條件為BaK/γ-Al2O3(m/m，15%)，0～10℃反應(yīng)5 h。

3 結(jié)論

采用溶膠凝膠法，按照物質(zhì)的量比Ba∶K∶Al=4∶10∶1制成的BaK/γ-Al2O3固體堿催化鄰苯二甲酰亞胺(10 mmol)與(S)-環(huán)氧氯丙烷(12 mmol)一鍋法合成(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(1)，考察了催化劑的用量、反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率、光學(xué)純度的影響，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度(0～10℃)，BaK/γ-Al2O3固體堿(m/m，15%)時，收率81%，光學(xué)純度98.8%。