余敏，江峰錦

1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院血液腫瘤科，重慶 401120；2.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院創(chuàng)建辦，重慶 401120

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）屬于髓系克隆性疾病，起源于造血干細(xì)胞，其特征為髓系細(xì)胞發(fā)育、分化異常，臨床表現(xiàn)為無(wú)效造血、病態(tài)造血、難治性血細(xì)胞減少， 晚期患者可出現(xiàn)造血功能衰竭或轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。ˋML）。 AML 轉(zhuǎn)化、骨髓衰竭、并發(fā)癥是MDS 患者治療所面臨的主要問(wèn)題。 MDS 病因不明，免疫因素等導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡過(guò)度、 增殖異常可能在MDS 發(fā)病中起重要作用。 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 （HDACI）可改變?nèi)旧w組蛋白結(jié)構(gòu)，促進(jìn)被抑制基因表達(dá)，加快細(xì)胞分化成熟，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、周期停滯。丙戊酸鈉具有HDAC抑制活性，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，抑制其生長(zhǎng)。 該研究選取2013 年8 月—2017 年12 月就診于重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院老年MDS 患者54 例， 探究丙戊酸治療老年MDS 的臨床療效。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診于重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院老年MDS 患者54 例，采用隨機(jī)數(shù)表法分組，各27 例。 對(duì)照組男16 例，女11 例；年齡61～76 歲，平均（68.46±3.58）歲；WHO（2008）分型：難治性貧血（RA）14 例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）10 例，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RAS）3 例。 觀察組男17 例， 女10 例； 年齡62～75 歲， 平均（68.79±3.43）歲；RA15 例，RAEB9 例，RAS3 例。 兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 該研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中骨髓增生異常綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少，骨髓涂片中原始細(xì)胞達(dá)5%～19%，粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中發(fā)育異常細(xì)胞比例≥10%，環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；MDS 常見(jiàn)染色體異常；兩組均知情并簽署知情同意書(shū)。 ②排除標(biāo)準(zhǔn)：葉酸、維生素B12缺乏；HIV 感染；慢性肝??；重金屬中毒；甲狀腺功能減退；其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少或發(fā)育異常的非造血、造血系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

①對(duì)照組予以常規(guī)治療，RA、RAS 采用司坦唑醇等刺激骨髓造血藥物治療，RAEB 采用小劑量阿糖胞苷化療，均加強(qiáng)對(duì)癥治療。 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以丙戊酸鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H32020847）治療，口服丙戊酸鈉0.2 g/次，3 次/d，連續(xù)服用24 周。 ②治療后≥1 個(gè)月， 每周檢查1 次血常規(guī)，每3 個(gè)月檢查1 次骨髓象。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照 《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2014 年版）》[2]，療效持續(xù)時(shí)間≥4 周，完全緩解：骨髓：原始細(xì)胞≤5%，各系細(xì)胞成熟正常，應(yīng)注明持續(xù)存在的發(fā)育異常；外周血：血紅蛋白≥110 g/L，中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，原始細(xì)胞為0%。 部分緩解：骨髓原始細(xì)胞仍＞5%，但較治療前減少≥50%，其他同完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。 穩(wěn)定：未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，但疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間≥8 周。失?。褐委熎陂g病情進(jìn)展或患者死亡，表現(xiàn)為骨髓原始細(xì)胞比例增高、 血細(xì)胞減少加重或出現(xiàn)更高位亞型。 總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

①臨床療效；②不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組治療總有效率對(duì)比， 觀察組74.07%高于對(duì)照組44.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n（%）]Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)嗜睡2 例，惡心1 例， 腹瀉1 例， 肝功能損傷1 例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為18.52%（5/27），組間對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.527，P=0.060）。

3 討論

MDS 為血液系統(tǒng)常見(jiàn)病，病因不明。 “組蛋白密碼”學(xué)說(shuō)受到廣泛關(guān)注，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，染色體內(nèi)組蛋白N 端外遺傳學(xué)改變， 會(huì)影響DNA 與組蛋白親和性， 可調(diào)控基因表達(dá)。 機(jī)體細(xì)胞中組蛋白N 端去乙?；c乙酰化修飾保持動(dòng)態(tài)平衡，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）可調(diào)控該動(dòng)態(tài)平衡[3]。而惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展多與組蛋白去乙?；?I-IDAC)異常募集有關(guān)，局部染色質(zhì)重塑受到干擾，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡的基因表達(dá)被抑制，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。另有研究發(fā)現(xiàn)[4]，骨髓中T、B、基質(zhì)細(xì)胞等參與的免疫損傷所致造血細(xì)胞凋亡過(guò)多是MDS 發(fā)病的重要原因，減輕免疫損傷可改善MDS 患者病情。 MDS 的原始肝細(xì)胞表型與多藥耐藥基因呈高表達(dá)， 導(dǎo)致MDS 對(duì)一般治療反應(yīng)較差，療效欠佳。故需尋找治療MDS 的有效方法，以控制病情、增強(qiáng)免疫抑制療效、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

研究指出[5]，多種短鏈脂肪酸可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化， 這與短鏈脂肪酸的HDAC 抑制作用有關(guān)。 HDAC 與HAT 可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)染色體組蛋白乙?；癄顟B(tài)，HAT 可將疏水的乙?；虢M蛋白N 端賴(lài)氨酸殘基，增加組蛋白與DNA 間空間位阻與靜電引力，減弱其相互作用，促進(jìn)DNA 解聚，增加染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活性，促使DNA模板與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄。 而HDAC 促使帶負(fù)電的DNA 與去乙?；髱д姷慕M蛋白結(jié)合， 染色質(zhì)呈阻抑結(jié)構(gòu)， 具有抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。 乙?；缚烧{(diào)控DNA 轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期運(yùn)行，修復(fù)DNA 損傷。 而去乙酰化酶與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色體易位、細(xì)胞周期、基因沉默、細(xì)胞分化、增殖、凋亡有關(guān)。 腫瘤細(xì)胞中組蛋白多呈低乙?；M蛋白乙?；癄顟B(tài)失衡會(huì)引起染色質(zhì)重構(gòu)，激活癌基因，降低抑癌基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞分化、凋亡異常。 相關(guān)研究認(rèn)為，造血從多克隆轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺】赡軐儆谄鹗疾襟E，部分癌基因激活、抑癌基因失活及染色體改變可能促進(jìn)單克隆造血生長(zhǎng)、增殖及惡變[6]。MDS 患者外周血細(xì)胞數(shù)減少而骨髓增生活躍， 其原因可能為造血祖細(xì)胞增殖、分化的連續(xù)性出現(xiàn)斷裂，導(dǎo)致骨髓內(nèi)成熟前細(xì)胞死亡，即無(wú)效造血。

研究發(fā)現(xiàn)[7]，針對(duì)組蛋白改變的靶向治療可能逆轉(zhuǎn)部分惡性表型表達(dá)，具有良好的抑制腫瘤效果。 丙戊酸為短鏈脂肪酸，可抑制HDAC 活性，將組蛋白高度乙?；?，活化轉(zhuǎn)錄， 誘導(dǎo)人骨髓增生異常綜合征細(xì)胞 （MUTZ-1）凋亡， 減少M(fèi)UTZ-1 細(xì)胞增殖， 可選擇性抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其分化、凋亡，對(duì)正常造血細(xì)胞不具有嚴(yán)重毒性，并可與多種化療藥物協(xié)同發(fā)揮作用[8]。 該研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率74.07%， 高于對(duì)照組44.44%（P＜0.05﹚，說(shuō)明丙戊酸治療老年MDS 患者療效顯著，能緩解病情，有助于減少輸血，可能是因?yàn)楸焖嵘险{(diào)了部分調(diào)控造血因子基因表達(dá)。 丙戊酸常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、嗜睡、肝功能損害等，該研究中觀察組出現(xiàn)少量不良反應(yīng)，但與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明丙戊酸治療老年MDS 患者，安全性高。該次研究的結(jié)果表明，觀察組患者的治療總有效率為74.07%，對(duì)照組患者的治療總有效率為44.44%，張青宜等[9]報(bào)道丙戊酸聯(lián)合小劑量化療治療22 例中高危MDS 患者，2 個(gè)療程后CR 率為40.9%，總有效率77.2%，優(yōu)于常規(guī)小劑量化療組，且不增加毒副反應(yīng)，耐受性好。與該研究一致。龔蓉[10]等也報(bào)道丙戊酸鈉聯(lián)合等地西他濱治療MDS 效果良好，不良反應(yīng)輕微。

綜上所述，丙戊酸治療老年MDS 患者，療效顯著，能緩解病情，有助于減少輸血，且安全性高，值得推廣。 但本研究樣本量較少，需臨床擴(kuò)充樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證，且未對(duì)丙戊酸與其他藥物的協(xié)同作用及應(yīng)用時(shí)機(jī)進(jìn)行研究。