馬秀娟，朱寧，朱洪山，李工廠

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是好發(fā)于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，PD不僅引起運動癥狀，常常還伴隨非運動癥狀，包括認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、情感障礙等。其中輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)為進(jìn)行性認(rèn)知水平減退，尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)[1]。據(jù)估計，由于人口老齡化的發(fā)展，到2040年，全世界PD患者會超過1400萬，是現(xiàn)在的2倍之多[2]，目前臨床上往往運動癥狀更易受到關(guān)注，但非運動癥狀常對人們的生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[3]，給患者及照料者帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，對于帕金森病患者及家屬尤為重要的是找尋一種有效的治療。本實驗主要觀察艾地苯醌治療帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能、日常生活能力的療效及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2016年1月至2019年1月期間80例被確診帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者，隨機(jī)分為觀察組、對照組各40例。該研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)英國腦庫帕金森病的診斷）[4]；（2）符合輕度認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（3）治療者自愿簽署知情同意書，且依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的認(rèn)知功能障礙（卒中、嚴(yán)重心理疾病、頭部外傷等）；（2）嚴(yán)重的肢體功能障礙、言語障礙、聽理解障礙者；（3）合并心肺肝腎及全身消耗性疾??；（4）意識障礙或嚴(yán)重精神障礙者；（5）對本藥物過敏者。

1.2 研究方法

兩組患者均在入院后行常規(guī)治療，對照組在該基礎(chǔ)上應(yīng)用奧拉西坦膠囊（廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031033）口服0.8 g/次，3次/天，連用24周。

觀察組在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用艾迪苯醌（廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10970137）口服，30 mg/次，3次/天，連用24周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前與治療后24周，分別通過蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[5]、連線測驗（TMT）[6]、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（AVLT）[7]、日常生活能力量表（ADL）[8]等評定患者認(rèn)知功能及日常生活能力，同時記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。本研究的觀察指標(biāo)均由兩名受過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員同時記錄，并取平均值作為最后得分。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

患者整體認(rèn)知功能用MoCA量表評估[1]，其敏感度、特異度分別為80%～100%、50%～76%，總分30分，認(rèn)知功能越好分值越高；執(zhí)行力用TMT量表評估[1]，敏感度、特異性分別為88%、76%，分為A、B兩部分，主要記錄完成測試所消耗的時間，執(zhí)行力越好時間越短；記憶力用AVLT量表評估[1]，其敏感度、特異度分別為73%、71%，分為即刻記憶（AVLT-1）、短延時記憶（AVLT-2）、長延時記憶（AVLT-3）及線索回憶（AVLT-4），各15分，各部分記憶越好評分越高；日常生活能力用ADL量表評估[9]，其敏感度、特異度分別為87.2%～95.1%、74.7%～90.3，分100分，生活自理能力越強(qiáng)評分越高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理分析軟件使用SPSS 20.0，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，配對樣本t檢驗用于組內(nèi)比較，獨立樣本t檢驗用于組間比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組患者在一般資料方面（年齡、性別、病程、教育年限）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療前兩組患者在MoCA、AVLT、ADL評分及TMT時間方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。分別見表1、表2。

表3 觀察組及對照組治療前后MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

表3 觀察組及對照組治療前后MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

注：觀察組與對照組各指標(biāo)組間對照，均P＜0.001。

對照組治療前 治療后 t 治療前 治療后 t MoCA 18.28±3.54 23.80±3.00 -18.52 18.90±3.14 21.35±2.59 -14.949 TMT-A 82.75±22.54 71.65±18.75 12.88 77.53±20.78 72.13±18.02 8.064 TMT-B 188.95±37.15 168.25±30.18 9.011 181.28±30.86 169.05±28.82 4.773 AVLT-1 5.50±1.55 8.73±1.60 -22.618 5.63±1.51 7.43±1.43 -20.189 AVLT-2 4.23±1.73 6.88±1.74 -19.017 4.33±1.98 5.90±1.63 -11.036 AVLT-3 3.00±1.88 4.33±1.82 -17.797 3.15±2.11 4.18±2.14 -11.239 AVLT-4 3.70±1.94 5.40±1.89 -14.792 3.68±2.08 4.85±1.85 -9.141 ADL 54.03±6.04 65.40±6.18 -19.495 55.00±6.40 62.78±5.83 -18.003項目 觀察組

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 觀察組與對照組治療前MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

表2 觀察組與對照組治療前MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

項目 觀察組 對照組 t P MoCA 18.28±3.54 18.90±3.14 -0.834 0.407 TMT-A 82.75±22.54 77.53±20.78 1.078 0.284 TMT-B 188.95±37.15 181.28±30.86 1.005 0.318 AVLT-1 5.50±1.55 5.63±1.51 -0.365 0.116 AVLT-2 4.23±1.73 4.33±1.98 -0.240 0.811 AVLT-3 3.00±1.88 3.15±2.11 -3.337 0.737 AVLT-4 3.70±1.94 3.68±2.08 0.056 0.956 ADL 54.03±6.04 55.00±6.40 -0.701 0.485

2.2 認(rèn)知功能指標(biāo)評分比較

治療后兩組患者的MoCA、AVLT、ADL評分均較前提高，TMT時間縮短，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

2.3 治療前后兩組患者指標(biāo)差值比較

兩組患者治療后與治療前MoCA、TMT、AVLT、ADL改變量不同，樣本均值對照組小于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后與治療前指標(biāo)差值比較（±s）

表4 兩組患者治療后與治療前指標(biāo)差值比較（±s）

項目 對照組 觀察組 t P MoCA 2.45±1.04 5.53±1.26 11.917 ＜0.001 TMT-A -5.40±4.24 -11.10±5.65 -5.107 ＜0.001 TMT-B -12.23±16.20 -20.70±15.55 -2.387 0.019 AVLT-1 1.80±0.56 3.23±0.80 9.206 ＜0.001 AVLT-2 1.58±0.90 2.65±0.77 5.732 ＜0.001 AVLT-3 1.03±5.78 1.33±0.57 2.335 0.022 AVLT-4 1.18±0.81 1.70±0.85 2.817 0.006 ADL 7.78±2.73 11.38±1.85 6.902 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)

在治療過程中，觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)的共11例，其中失眠7例，胃腸道不適4例；對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)的共13例，其中失眠9例，耳鳴2例，胃腸道不適2例。兩組患者不良反應(yīng)均較輕，對癥處理后消失。觀察組與對照組不良反應(yīng)相比，發(fā)生率分別為27.50%（11/40）、32.50%（13/40），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

認(rèn)知障礙是帕金森病常見的非運動癥狀，PD-MCI在非癡呆PD患者中普遍存在，且可預(yù)示著癡呆的發(fā)生[10]，平均患病率約為27%，其中年齡＞65歲是10～20%，每年約10～15%可進(jìn)展到癡呆[11]，患者在晚期PD階段具有更明顯和廣泛的認(rèn)知功能障礙，因此預(yù)后更差。PD相關(guān)的認(rèn)知障礙主要有語言障礙、注意力障礙、記憶力障礙、執(zhí)行功能障礙、視空間能力障礙等，其中PD-MCI主要表現(xiàn)為執(zhí)行力障礙及記憶力障礙，尤其是執(zhí)行力障礙[12-13]。

PD-MCI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可能與多巴胺系統(tǒng)、路易小體沉積、淀粉樣沉積、乙酰膽堿系統(tǒng)失調(diào)及邊緣系統(tǒng)等多種因素有關(guān)[14]，其中多巴胺能神經(jīng)元的缺失引起氧化應(yīng)激反應(yīng)及線粒體功能障礙是其重要機(jī)制[15]。氧化應(yīng)激反應(yīng)是由于氧化、抗氧化平衡失調(diào)，機(jī)體產(chǎn)生大量的活性自由基（reactive oxygen species，ROS）。正常情況下，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等ROS清除系統(tǒng)的存在，使機(jī)體不受ROS損傷的影響。PD患者線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性下降，三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生減少，促使ROS生成及離子通道的開放，使ATP進(jìn)一步消耗，由于能量耗竭而致多巴胺能神經(jīng)元凋亡[16]；ROS還可與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)反應(yīng)造成脂質(zhì)過氧化，造成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，從而致多巴胺能神經(jīng)元損傷[17]。而多巴胺神經(jīng)元損傷又可產(chǎn)生大量的ROS，從而形成惡性循環(huán)。

目前為止，改善認(rèn)知障礙的干預(yù)手段很多，但對于PD-MCI的干預(yù)手段有限，主要包括認(rèn)知知覺障礙功能訓(xùn)練、物理治療、腦刺激技術(shù)、音樂治療及藝術(shù)治療等非藥物治療[18]，而藥物治療很少，且未得到FDA批準(zhǔn)。奧拉西坦是一種環(huán)氨基丁酸衍生物，可改善腦代謝，提高腦組織葡萄糖和氧利用率，同時可激活組織蛋白激酶C從而改善認(rèn)知功能。有研究指出，奧拉西坦可提高輕度認(rèn)知障礙的認(rèn)知水平[19]。艾地苯醌屬于醌類化合物，可通過血腦屏障，起改善腦代謝、抗氧化作用，可保護(hù)線粒體呼吸鏈的結(jié)構(gòu)完整，降低氧化應(yīng)激造成的損傷；還可激活線粒體呼吸活性，提高腦內(nèi)葡萄糖利用率，使ATP產(chǎn)生增加，進(jìn)而抑制由于脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙，從而保護(hù)線粒體膜功能[20]。目前關(guān)于艾地苯醌治療PD-MCI的研究尚缺乏有效證據(jù)，本研究觀察兩組患者的MoCA、AVLT、ADL評分及TMT時間，結(jié)果顯示，治療24周后對照組及觀察患者M(jìn)oCA、AVLT、ADL評分均較前提高，TMT時間均較前縮短，且觀察組優(yōu)于對照組，說明艾地苯醌和奧拉西坦都可改善PD-MCI的認(rèn)知功能及日常生活能力，而艾地苯醌治療效果更顯著；兩組患者不良反應(yīng)的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不良反應(yīng)較輕，對癥處理后均消失，說明用藥安全。實驗結(jié)果表明，艾地苯醌可改善PD-MCI患者整體認(rèn)知功能、執(zhí)行力、記憶力及日常生活能力，其中可能的原因是通過降低氧化應(yīng)激損傷及保護(hù)線粒體功能來實現(xiàn)的。

本研究也存在需要改進(jìn)的部分，比如本研究所選擇的參考指標(biāo)存在部分主觀性，缺乏有效的生物學(xué)標(biāo)志物，目前有研究表明腦脊液中Aβ1-42降低與認(rèn)知功能減退概率呈正相的關(guān)[21]，但本院尚未開展該項目檢測，因此在以后的研究中，若條件允許需盡量完善相關(guān)檢查；另外，本研究未能能長時間隨訪觀察，遠(yuǎn)期治療效果尚缺乏臨床資料，可延長隨訪時間進(jìn)一步證實。

綜上，艾地苯醌對于改善PD-MCI患者的認(rèn)知功能及日常生活能力方面療效肯定，有效且安全。