陸戰(zhàn)龔文鋒鐘鑒宏馬良張志明向邦德黎樂群

作者單位：南寧530021 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科；2廣西肝癌診療工程技術(shù)研究中心；3廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院肝膽外科

肝切除術(shù)是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者首選且有效的治療方法，隨著肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步以及圍手術(shù)期管理水平的提高，更多的患者可耐受更大范圍的肝切除術(shù)［1-2］。然而，不斷擴(kuò)大的肝切除術(shù)適應(yīng)證增加了術(shù)后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）發(fā)生風(fēng)險。研究報道PHLF發(fā)生率為1.2%～32.0%，死亡率為1.6%～2.8%［3-4］。評估術(shù)前殘肝體積（remnant liver volume，RLV）是應(yīng)用最廣泛且有效的預(yù)測術(shù)后PHLF的方法之一。根據(jù)CT、MR模擬測量已可獲得較準(zhǔn)確的RLV，但是目前評估RLV安全臨界值的方法較多，主要有殘肝分?jǐn)?shù)（remnant liver volume to total liver volume，%RLV）、殘肝體積/體重比率（remnant liver volume to body weight ratio，RLV/BW）、標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積（standard remnant liver volume，SRLV）及殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積（remnant liver volume to standard liver volume，RLV/SLV）［5-7］等。此外，PHLF診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，其中應(yīng)用廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)為BALZAN等［8］提出的“50-50”標(biāo)準(zhǔn)?？梢?，不同地區(qū)、不同研究采用的PHLF診斷標(biāo)準(zhǔn)以及判斷殘肝體積安全臨界值及其方法未統(tǒng)一。本研究采用“50-50”標(biāo)準(zhǔn)，評估以上4種肝體積測定指標(biāo)預(yù)測HCC患者肝切除術(shù)后PHLF發(fā)生的效能，以期更好地預(yù)測PHLF，降低術(shù)后PHLF發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年9月至2016年8月于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行肝切除術(shù)的1 446例乙型肝炎病毒相關(guān)性HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)后病理檢查確診為HCC；⑵行半肝切除術(shù)；⑶HbsAg（+）；⑷肝功能Child-Pugh分級A級；⑸臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前合并膽道梗阻或肝門部膽管癌；⑵術(shù)前行化療、放療或肝動脈化療栓塞術(shù)治療；⑶復(fù)發(fā)再手術(shù)患者；⑷合并糖尿病、HIV、酒精性肝硬化或其他肝炎病毒感染者；⑸同期患其他惡性腫瘤者。

1.2 方法

術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、乙肝五項、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、HBV-DNA實驗室輔助檢查及肝臟CT增強掃描，由2名醫(yī)師采用Myrian-Liver手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)行模擬切除，測定肝臟總體積（total liver volume，TLV）、腫瘤體積（tumor volume，TV）、預(yù)切除的正常肝體積及殘肝體積，取平均值，差異較大時由第3名醫(yī)師測算后商議決定。分別采用%RLV、RLV/SLV、RLV/BW、SRLV評估殘肝體積，計算公式見表1。

表1 %RLV、RLV/BW、RLV/SLV、SRLV的計算公式Tab.1 Formula of %RLV，RLV/BW，RLV/SLV and SRLV

所有患者均行肝切除術(shù)（鞘外結(jié)扎離斷切除側(cè)Glisson蒂或者鞘內(nèi)解剖分別結(jié)扎離斷切除側(cè)的門靜脈、肝動脈及膽管，切肝全程顯露肝中靜脈），術(shù)中必要時給予pringle法阻斷第一肝門，每次阻斷15 min，間歇5 min。采用排水法測定離體標(biāo)本體積（精確1 mL）。記錄出血量、手術(shù)時間等，檢測術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等，并記錄術(shù)后并發(fā)癥及90 d內(nèi)的PHLF相關(guān)死亡例數(shù)。術(shù)后并發(fā)癥分級評估按Clavien-Dindo評分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)［9］分為Ⅰ～Ⅴ級，其中Ⅰ～Ⅱ級并發(fā)癥視為輕度，Ⅲ～Ⅳ級并發(fā)癥視為重度。按照術(shù)后是否出現(xiàn)PHLF分為PHLF組和無PHLF組，PHLF診斷按“50-50”診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：肝切除術(shù)后第5天凝血酶原時間百分活動度（prothrombin time activity percentage，PT%）＜50%（等同于INR＞1.7）及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）＞50μmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗。采用MedCalc 9.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行ROC曲線分析及比較。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

共181例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中無PHLF組159例，PHLF組22例。兩組性別、年齡、AFP、HBV-DNA、手術(shù)方式、手術(shù)時間、腫瘤大小、是否肝門阻斷、術(shù)中出血量等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 RLV/SLV、%RLV、SRLV、RLV/BW比較

術(shù)前手術(shù)規(guī)劃模擬切除的肝體積與排水法測量切除標(biāo)本體積分別為（941.74±582.71）mL、（890.43±42.41）mL，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.845，P=0.40），且二者呈正相關(guān)（r=0.99，P＜0.001）。無PHLF組和PHLF組患者RLV/SLV、%RLV、SRLV、RLV/BW比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表3。

2.3 ROC曲線分析結(jié)果

ROC曲線分析結(jié)果顯示，%RLV、RLV/SLV、RLV/BW、SRLV分別以61%、48%、0.94%和340 mL/m2為臨界值，AUC依次為0.77、0.91、0.84、0.91。其中RLV/SLV分別與%RLV和RLV/BW比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但RLV/SLV與SRLV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.00）；SRLV分別與%RLV和RLV/BW比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖1、表4和表5。

圖1 %RLV、RLV/SLV、RLV/BW和SRLV的ROC曲線Fig.1 ROC curves of %RLV,RLV/SLV,RLV/BW and SRLV

表2 PHLF組和無PHLF組患者基線資料比較Tab.2 Comparison of baseline data between patients in the PHLF group and the PHLF-free group

表3 PHLF組和無PHLF組患者%RLV、RLV/BW、RLV/SLV和SRLV的比較Tab.3 Comparison of %RLV,RLV/BW,RLV/SLV and SRLV between patients in the PHLF group and the PHLF-free group

表4 %RLV、RLV/BW、RLV/SLV、SRLV的ROC曲線分析結(jié)果Tab.4 ROC curve analysis results of %RLV,RLV/BW,RLV/SLV，and SRLV

表5 %RLV、RLV/BW、RLV/SLV、SRLV ROC曲線比較Tab.5 Comparison of ROC curves of %RLV，RLV/BW，RLV/SLV，and SRLV

2.4 死亡率與并發(fā)癥發(fā)生率

以SRLV的臨界值340 mL/m2將患者分為SRLV＞340 mL/m2組（n=116）和SRLV≤340 mL/m2組（n=65）。SRLV＞340 mL/m2組發(fā)生輕度并發(fā)癥65例，重度并發(fā)癥13例，無死亡病例；SRLV≤340 mL/m2組輕度并發(fā)癥40例，重度并發(fā)癥23例，因PHLF死亡1例；SRLV≤340 mL/m2組重度并發(fā)癥發(fā)生率顯著率高于SRLV＞340 mL/m2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=-5.68，P＜0.01）。

3 討論

PHLF是肝切除術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，術(shù)前肝體積測定可較好地預(yù)測術(shù)后PHLF的發(fā)生風(fēng)險［10］。%RLV是評估殘肝體積指標(biāo)之一，2016年NCCN指南推薦無肝硬化患者%RLV＞25%術(shù)后可避免PHLF發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)肝移植患者根據(jù)體重計算的RLV/BW可有效評估殘肝體積安全界限值，且較%RLV評估肝切除術(shù)后是否發(fā)生PHLF的敏感度及特異度更高，可用于簡單計算殘肝體積大小［11］。而標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積是通過尸體解剖分析肝臟體積與BSA的關(guān)系計算，RLV/SLV預(yù)測PHLF的敏感度及特異度較%RLV更高，與RLV/BW相當(dāng)［12-13］。然而人的能量合成、代謝等功能評估均與BSA有關(guān)，而肝臟是這些生理活動的中心，考慮BSA差異可能帶來的影響，目前學(xué)者認(rèn)為采用SRLV預(yù)測殘肝體積更合理［7，14］。目前認(rèn)為，與國際肝臟外科研究小組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）提出的ISGLS肝功能衰竭標(biāo)準(zhǔn)［15］比較，“50-50”標(biāo)準(zhǔn)定義PHLF更為嚴(yán)格，更符合臨床實際。本研究采用“50-50”標(biāo)準(zhǔn)定義PHLF，評價以上4種肝體積評估指標(biāo)預(yù)測術(shù)后PHLF的效能。術(shù)前模擬切除肝臟體積，發(fā)現(xiàn)與排水法測定的標(biāo)本體積比較，前者較后者大51.3 mL，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與HIROSHIGE等［15］研究結(jié)果相似，說明Myrian-Liver軟件測定肝體積結(jié)果準(zhǔn)確，4種肝體積評估指標(biāo)測定結(jié)果準(zhǔn)確、可信。體積差異考慮可能有以下幾個原因：⑴模擬切除線與實際切除線存在一定偏離；⑵切除過程中血液流失導(dǎo)致標(biāo)本體積較實際偏??；⑶模擬切除測定體積包含了手術(shù)過程中的實際切面體積，該切面實際已在術(shù)中被吸走。

目前已有研究比較各肝體積評估指標(biāo)的診斷效能，但樣本量均偏小，且僅評估其中兩者的效能，重點關(guān)注截點值研究，而4種評估指標(biāo)診斷效能的比較尚未見報道。CHUN等［13］通過比較68例行大部分肝切除的肝癌患者發(fā)現(xiàn)RLV/BW≤0.4及RLV/TLV≤20%對預(yù)測術(shù)后PHLF具有較好的效能。KIM等［16］回顧分析74例肝切除術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)RLV/SLV較%RLV具有更高的敏感度及特異度。本研究發(fā)現(xiàn)無肝功能衰竭組患者的RLV/SLV、%RLV、SRLV、RLV/BW與肝功能衰竭組患者差異明顯，ROC曲線分析顯示4項指標(biāo)均可有效預(yù)測PHLF，AUC均＞0.7；進(jìn)一步對比分析發(fā)現(xiàn)SRLV的診斷效能明顯優(yōu)于%RLV、RLV/BW，而與RLV/SLV相當(dāng)，說明采用標(biāo)準(zhǔn)化的殘肝體積預(yù)測術(shù)后PHLF更有優(yōu)勢，本研究結(jié)果與國內(nèi)外大部分臨床中心［17-18］行肝移植時所選擇的主要指標(biāo)包括SRLV及RLV/SLV基本吻合，進(jìn)一步證實其可靠性。

基于本研究中SRLV及RLV/SLV預(yù)測術(shù)后PHLF的敏感度及特異度較高，而考慮SRLV相對RLV/SLV計算更加方便、簡單，更易于臨床應(yīng)用。因此，以SRLV臨界值分為SRLV＞340 mL/m2和SRLV≤340 mL/m2組，進(jìn)一步觀察兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及PHLF相關(guān)死亡情況，發(fā)現(xiàn)SRLV≤340 mL/m2患者的重度并發(fā)癥發(fā)生率較高，且1例因PHLF死亡，與前期研究結(jié)果一致［19］。SHIRABE等［14］納入80例無硬化HCC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SRLV＜250 mL/m2的患者術(shù)后PHLF發(fā)生率為38%，而SRLV＞250 mL/m2患者無PHLF發(fā)生，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率亦顯著高于SRLV＜250 mL/m2組，與本研究結(jié)果相似。陳熙等［7］亦報道SRLV≤416 mL/m2組患者發(fā)生術(shù)后肝功能代償不全的風(fēng)險明顯增高。但該研究SRLV值明顯大于本研究的340 mL/m2，可能是該研究納入患者中合并肝硬化的患者比例高達(dá)78%，明顯高于本研究，而肝硬化越嚴(yán)重，肝臟功能越差，為保證安全性，需保留體積越大。此外，兩項研究采用的肝功能失代償及肝功能衰竭的評估標(biāo)準(zhǔn)不同，亦可能是導(dǎo)致SRLV值差異明顯的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，SRLV和RLV/SLV預(yù)測HCC患者半肝切除術(shù)后是否發(fā)生肝功能衰竭的效能優(yōu)于%RLV和RLV/BW，尤其SRLV≤340 mL/m2的患者術(shù)后PHLF發(fā)生風(fēng)險及重度并發(fā)癥的發(fā)生率增加。但因本研究尚未排除不同肝臟背景下肝細(xì)胞再生能力差異對圍手術(shù)期肝功能恢復(fù)的影響，且術(shù)后肝硬化的診斷只代表切除區(qū)域的肝硬化程度，剩余肝臟肝硬化程度與實際切除者的差異亦可能影響研究結(jié)果，因此有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。