顏維劍，朱一林，柳德斌

(蘭州大學第二醫(yī)院心臟外科，蘭州 730030)

二尖瓣環(huán)鈣化(mitral annulus calcification,MAC)是二尖瓣纖維支持結構的慢性變性和鈣化[1]。隨著我國人口老齡化進程加快，MAC已成為老年人心律失常、心力衰竭和猝死的重要病因[2]。既往研究表明，MAC與冠狀動脈疾病、頸動脈和主動脈粥樣硬化、心力衰竭和腦卒中等相關[3-5]。MAC與動脈粥樣硬化有多種相似的心血管臨床風險因素，包括年齡、肥胖、高血壓、高血脂和糖尿病等，因此有學者認為MAC是全身動脈粥樣硬化的一種表現形式[6-7]。慢性炎癥在MAC的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，心臟瓣膜長期受到血流的沖擊，內皮細胞在摩擦力和機械應力的作用下受損，進而引發(fā)炎癥，長期的慢性炎癥促使機體釋放多種炎癥因子，導致瓣膜的纖維化和鈣化。

中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)和血小板-淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)是兩種新興的血清炎癥標志物，由于其容易獲得、檢測價格低廉且無創(chuàng)，常被用來評估全身性炎癥[8]。NLR和PLR最開始在腫瘤領域被廣泛研究，近年來研究發(fā)現NLR和PLR與多種心血管疾病的嚴重程度和預后有關[9-10]。二尖瓣的鈣化與動脈粥樣硬化的炎癥反應和纖維化過程相似，NLR增高是冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素，但NLR、PLR與MAC之間聯系的研究較少。由于全身性炎癥與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關，推測炎癥可能參與MAC的發(fā)生、發(fā)展過程。本研究旨在探討血清炎癥標志物NLR、PLR與MAC的聯系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年9月至2019年9月就診于蘭州大學第二醫(yī)院經超聲心動圖確診為MAC的71例患者作為MAC組，選取同期超聲心動圖結果正常的非MAC患者55例作為對照組。排除標準：①慢性腎臟和肝臟疾病史；②中度至重度二尖瓣和主動脈瓣關閉不全或中度至重度二尖瓣和主動脈瓣狹窄；③慢性血液性疾病；④急性或慢性炎癥性疾病；⑤自身免疫性疾病；⑥惡性腫瘤；⑦近期輸血史；⑧近期使用抗凝劑或人工瓣膜術后；⑨近期重大外傷、手術史及妊娠者。

1.2超聲心動圖 在胸骨旁長軸視圖中通過M型超聲心動圖測量左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑和左心室射血分數。通過多普勒彩色血流圖評估二尖瓣和主動脈瓣關閉不全的存在。MAC定義：M型超聲下收縮期和舒張期可見平行于左心室后壁帶狀回聲增強，以房室交界與二尖瓣后葉的連接處最明顯。

1.3標本采集與處理 MAC組和對照組患者均在入院的次日清晨采集空腹外周靜脈血10 mL，注入抗凝試管，采用全自動血細胞分析儀獲得全血細胞計數，肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血紅蛋白、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、平均血小板體積，并計算NLR和PLR。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者性別及目前吸煙、高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組相比，MAC組患者年齡和心房顫動的比例顯著升高(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者心臟彩超指標比較 MAC組左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑大于對照組，左心室射血分數低于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組患者心臟彩超指標比較

2.3兩組患者血液學指標比較 兩組患者肌酐、低密度脂蛋白、血紅蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，MAC組患者總膽固醇、白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、平均血小板體積、NLR和PLR均明顯升高，而高密度脂蛋白、三酰甘油和淋巴細胞計數則明顯下降(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血液學指標比較

2.4NLR和PLR的ROC曲線特征 以MAC為狀態(tài)變量，以NLR為檢驗變量繪制ROC曲線，當取截斷值為3.13時，NLR診斷MAC的靈敏度為60.3%，特異度為80.6%；以MAC為狀態(tài)變量，以PLR為檢驗變量繪制ROC曲線，當取截斷值為135.31時，PLR診斷MAC的靈敏度為66.2%，特異度為75.0%。見表4，圖1。

表4 NLR和PLR對MAC的診斷效能指數

NLR：中性粒細胞-淋巴細胞比值；PLR：血小板淋巴細胞比值；MAC：二尖瓣環(huán)鈣化

3 討 論

研究表明，MAC的發(fā)病率為8%～15%，在患有心血管疾病的老年人中MAC的發(fā)病率高達42%[11-12]。MAC的病變特點是二尖瓣纖維支持結構的慢性退行性變，隨著疾病的發(fā)展引起二尖瓣反流或關閉不全，并且增加心房顫動、房室傳導阻滯、束支阻滯、室內阻滯的發(fā)生風險[13-14]。目前MAC的發(fā)病機制尚未完全闡明，以往研究認為MAC是由于瓣膜隨著年齡的增加而逐漸加重的機械磨損造成的，隨著對疾病的深入研究發(fā)現MAC的形成可能是多種機制共同作用的結果，如機械磨損、炎癥反應和異常鈣磷代謝等[15]。近年來的研究側重于MAC與動脈粥樣硬化之間的聯系。有實驗證明，在系統(tǒng)性全身動脈粥樣硬化大鼠模型的主動脈瓣尖部和二尖瓣后葉的心室側可明顯觀察到脂肪斑塊堆積，病理學證實是泡沫細胞積累的過程；在冠狀動脈內皮上和二尖瓣后葉的心室側均可觀察到泡沫細胞，這些泡沫細胞作用于成纖維細胞和內皮細胞并進一步激活炎癥細胞，導致瓣膜鈣化；MAC和冠心病的發(fā)生有許多相似的心血管危險因素，因此越來越多的學者認為MAC是全身動脈粥樣硬化的另一種表現形式[16]。

MAC：二尖瓣環(huán)鈣化；NLR：中性粒細胞-淋巴細胞比值；PLR：血小板淋巴細胞比值；ROC：受試者工作特征

雖然MAC的發(fā)病機制尚不明確，但是炎癥反應可能在其中扮演重要角色。研究發(fā)現炎癥反應生物標志物C反應蛋白、白細胞介素-6和可溶性細胞黏附分子-1在瓣膜鈣化患者中明顯升高[17]。中性粒細胞增高、血小板計數增高和淋巴細胞降低均會導致心血管疾病的發(fā)生且與心血管疾病的不良預后有關[18-20]。本研究結果顯示，MAC組患者總膽固醇、白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、平均血小板體積、NLR和PLR均高于對照組，高密度脂蛋白、三酰甘油和淋巴細胞計數低于對照組(P<0.05)。

白細胞在受到炎癥刺激后更易黏附于血管內皮并且增加向內膜滲透的趨勢，導致毛細血管內白細胞淤積[21]。此外，受刺激的白細胞釋放多種水解酶、細胞因子和生長因子，進一步加重血管損傷。MAC與心率變異性降低有關，這種情況下副交感神經張力降低，交感神經張力增加。白細胞亞型的分布受自主神經系統(tǒng)的調節(jié)，中性粒細胞具有腎上腺素能受體，單核細胞具有膽堿能受體，當心率變異性降低時，隨著神經的調節(jié)，白細胞亞型分布發(fā)生變化導致NLR升高。

Turkmen等[22]的研究證明PLR在評估終末期腎臟病患者的炎癥水平中優(yōu)于NLR,并且NLR和PLR與白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥指標之間存在正相關。本研究結果顯示，MAC組NLR和PLR高于對照組。PLR增高是血小板計數增高和淋巴細胞計數降低共同作用的結果。血小板計數增高被認為是預測心血管系統(tǒng)疾病的獨立危險因素，其在炎癥、血栓形成與動脈粥樣硬化之間的聯系中發(fā)揮著重要作用。血小板數量增多表示活化的晚期血小板數量增加并進一步刺激巨核細胞增多?；罨难“遽尫臗C趨化因子配體5并沉積在內皮細胞上，從而引發(fā)致動脈粥樣硬化的單核細胞的積累,CXC趨化因子配體4作為其中一種介質和CC趨化因子配體5有一定的協同作用，通過抑制中性粒細胞和單核細胞的凋亡改變T細胞和單核吞噬細胞的分化，提高氧化型低密度脂蛋白的吸收，進而導致動脈粥樣硬化的形成[23]。可見，血小板表面分子在與內皮細胞、白細胞和基質分子相互作用影響動脈粥樣硬化形成的過程中至關重要。淋巴細胞計數的減少與穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征患者的生存率顯著相關，并且對患者的預后有一定的預測價值。炎癥反應中通常伴隨著淋巴細胞減少，在急性炎癥反應中，淋巴細胞減少被認為是應激期間下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活的結果，隨著皮質醇分泌的增加，淋巴細胞隨之減少；在慢性炎癥的過程中，淋巴細胞的減少反映機體處于炎癥反應的生理應激狀態(tài)[24]。淋巴細胞的減少一方面使骨髓中的白細胞更加傾向于轉變?yōu)橹行粤＜毎?，增加的中性粒細胞可以釋放多種細胞因子；另一方面可以促進腫瘤壞死因子和白細胞介素-6等炎癥介質的產生，導致二尖瓣炎癥反應的加劇和鈣化程度的加重[25]。

NLR和PLR作為兩種新型的血清炎癥物，已被證明與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關。NLR不僅可以幫助多種心血管疾病進行危險分層，還與動脈僵硬度和冠狀動脈鈣化評分有關，并且是穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、經皮冠狀動脈介入治療、心力衰竭和冠狀動脈旁路移植術的預后標志物；PLR具有預測穩(wěn)定型冠心病的能力，且高PLR值可作為非ST段抬高型心肌梗死患者側支循環(huán)形成不良的獨立預測因素[26-29]。因此，推測NLR和PLR在輔助診斷MAC中可能存在一定的價值。

MAC起病隱匿、缺乏特征性的臨床表現，容易誤診和漏診，早期MAC患者瓣膜和心室結構無明顯改變，臨床可無任何癥狀，患者有明顯臨床癥狀時，二尖瓣和左心室結構已發(fā)生不可逆改變，所以對于MAC的早期診斷尤為重要。目前MAC的診斷并沒有明確的影像學定義，心臟彩超是診斷MAC的主要依據，影像學可見鈣化灶從瓣膜的根部、瓣環(huán)部位逐漸向瓣膜部位發(fā)展，晚期導致瓣膜關閉不全。超聲檢查對于早期病變并不敏感，當疾病進展到晚期手術治療是唯一的方法。本研究中ROC曲線證明NLR和PLR在診斷MAC中均有一定的價值，在臨床中可以結合超聲影像學在疾病早期進行輔助診斷并進行藥物治療，避免手術，減輕患者負擔。研究表明，他汀類藥物可以在疾病早期減緩二尖瓣鈣化的進展[30]。如果可以早期診斷MAC的存在，在使用他汀類藥物的同時密切監(jiān)測患者NLR和PLR水平可以有效評估患者抗炎治療反應和疾病進展情況。白細胞總數、血小板計數和淋巴細胞計數雖然均可以反映炎癥水平，但白細胞總數受其他因素干擾較大，而NLR由于是兩個白細胞亞型的比值,在心血管疾病中有更好的診斷和風險預測價值，一方面在血液標本脫水的情況下，NLR較其他單獨白細胞亞型絕對值的影響較小，另一方面NLR是兩種重要和相反的免疫途徑(炎癥和應激反應)的平衡可以更好地反映炎癥水平，而PLR作為一種新興的炎癥標志物，將血小板和淋巴細胞聯合檢測較單獨的血小板或淋巴細胞可以提供更加可靠的信息來預測炎癥的嚴重程度。

綜上所述，NLR和PLR對MAC均具有一定的診斷價值。雖然本研究樣本數量有限，尚需要更大樣本量來支持本研究的結果，但NLR和PLR與MAC的關系密切，補充了NLR和PLR在心血管疾病中的臨床意義。這兩種新型炎癥指標對MAC的診斷價值為臨床醫(yī)師對超聲心動圖不能明確診斷的可疑MAC患者提供了新的診斷依據，同時可以對明確診斷早期MAC提供一個監(jiān)測炎癥反應強弱和抗炎治療效果的新指標。