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        ADIPOQ基因調(diào)控豬脂肪沉積的研究進展

        2020-03-27 03:32:34趙桂英
        豬業(yè)科學 2020年2期
        關(guān)鍵詞:長白豬豬種甲基化

        程 娜,趙桂英

        (云南農(nóng)業(yè)大學動物科學技術(shù)學院,云南 昆明 650201)

        我國是全球最大的豬肉生產(chǎn)及消費國,據(jù)2014年美國農(nóng)業(yè)部(USDA)統(tǒng)計,我國豬肉消費總量占世界的50%以上。近年來隨著人們生活質(zhì)量的提高,對豬肉品質(zhì)的要求也有很大程度的改變。豬肉品質(zhì)受非常多的因素影響,遺傳和營養(yǎng)這兩大因素對肉質(zhì)的作用最為明顯[1]。當豬肉肌肉內(nèi)含2%~3%脂肪含量時,肌肉呈現(xiàn)大理石花紋,并且肌間脂肪與肉質(zhì)口感呈正相關(guān)[2],所以控制豬脂肪沉積,提高豬肉口感以滿足消費者需求成為當前待解決的問題。已知脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPs)基因、脂蛋白脂肪酶(LPL)基因、激素敏感脂肪酶(HSL)基因、黑素皮質(zhì)素4受體(MC4R)、肥胖相關(guān)基因(FTO)以及瘦蛋白(OB)基因這幾類基因?qū)ωi的脂肪沉積具有明顯作用[3-5]。隨著分子生物學的不斷深入,科研人員希望從育種的角度找到更多影響脂肪沉積的基因,從而選育出更符合現(xiàn)代人們對豬肉營養(yǎng)與口感的雙重要求。

        脂聯(lián)素(Adiponectin)是由Scherer等首次在小鼠脂肪組織中發(fā)現(xiàn)并將其命名為脂肪細胞補體相關(guān)蛋白[6],在其他研究成果中也被稱為ADIPOQ、GBP28、apM1、ACRP30和ADPN。ADIPOQ是由脂肪組織特異性分泌的并且具有生物活性的激素,連同抵抗素(RSTN)、瘦素(LP)、白細胞介素(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、?;碳さ鞍祝ˋSP)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)和血管緊縮素原(AGT)統(tǒng)稱為脂肪細胞因子。ADIPOQ除了由脂肪細胞分泌外,還可以由肝實質(zhì)細胞、肌細胞、上皮細胞、成骨細胞等分泌[7]。ADIPOQ是一種對肥胖成負性調(diào)節(jié)的脂肪特異性蛋白質(zhì),主要與ADIPOQ受體1(AdipoR1)、受體2(AdipoR2)和T-黏鈣蛋白結(jié)合發(fā)揮作用,當動物機體過度沉積脂肪時,ADIPOQ基因的表達量以及血液中ADIPOQ水平都會相應下降[8]。

        1 ADIPOQ基因結(jié)構(gòu)

        ADIPOQ基因在人體內(nèi)屬于單拷貝基因,包含2個外顯子和2個內(nèi)含子[9],全長約為17 kb,其拷貝DNA序列長為732 bp,共可編碼244個氨基酸[10]。人的ADIPOQ基因包括一個NH2終末端高度可變區(qū),接著是膠原螺旋區(qū)和一個羧基終末C1q樣的球狀結(jié)構(gòu)域。在循環(huán)中,ADIPOQ形成低分子量的三聚體(67 kDa)、六聚體(140 kDa)以及一個至少由18個單體組成的高分子(300 kDa),另外由球狀結(jié)構(gòu)組成的較小形式的ADIPOQ也存在于血液中,其含量可以忽略不計。豬的ADIPOQ基因定位于第13號染色體上[11],與人的ADIPOQ基因存在兩個氨基酸的差別,共可編碼242個氨基酸(見圖1)。

        2 ADIPOQ基因?qū)χ敬x的調(diào)控

        ADIPOQ在調(diào)節(jié)脂肪代謝中有重要意義,主要通過與受體結(jié)合,作用于靶組織而發(fā)揮生物學作用。ADIPOQ受體1(AdipoR1)認為與球狀區(qū)域的ADIPOQ優(yōu)先結(jié)合,是球形脂聯(lián)素的高親和受體及全長脂聯(lián)素的低親和受體,多數(shù)在骨骼肌細胞表達,通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路發(fā)揮作用。受體2(AdipoR2)與全長脂聯(lián)素結(jié)合,主要在肝細胞表達,通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)通路發(fā)揮作用。T-鈣黏素主要是與心臟、肌肉和血管等組織里的ADIPOQ結(jié)合調(diào)節(jié)機體,通常在內(nèi)皮細胞及平滑肌中表達。

        2.1 ADIPOQ對AMPK的調(diào)節(jié)

        腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是AMP依賴的蛋白激酶,以一種異源三聚體復合物的形式存在。AMPK通過調(diào)節(jié)葡萄糖平衡、脂肪酸氧化分解等調(diào)節(jié)機體能量穩(wěn)態(tài)。ADIPOQ主要通過增加細胞內(nèi)AMPK濃度進而起到調(diào)節(jié)作用,目前人們尚未探究到它的具體機制,目前猜測是AMPK濃度升高后與腺嘌呤核苷酸活性或線粒體解偶聯(lián)有關(guān)。AMPK作為一種重要的蛋白激酶是機體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子,被稱為狀態(tài)傳導器,機體內(nèi)AMP/ATP的值升高時AMPK將被激活。Tomas等[13]通過ADIPOQ作用于大鼠的趾長伸肌發(fā)現(xiàn)ADIPOQ可使AMPK的活性大幅度提升,且ACC磷酸化水平也增強。一般情況下,ADIPOQ可使AMPK活性域內(nèi)172位的蘇氨酸殘基磷酸化來激活AMPK信號轉(zhuǎn)導,進而使線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化提高。AMPK一定程度上是作為p38-AMPK上游的激活激酶,但在ADIPOQ活化p38-AMPK信號過程中的具體作用仍需深入探究。

        2.2 ADIPOQ對PPARα的調(diào)節(jié)

        過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)通過提高脂蛋白脂酶基因的表達水平,從而促進甘油三酯水解為甘油和脂肪酸,也可提高動物體內(nèi)脂肪酸的跨膜轉(zhuǎn)運。有實驗證實如果小鼠體內(nèi)缺乏PPARα,那么其血清中的自由脂肪酸含量也會升高。Tabandeh等[14]發(fā)現(xiàn)ADIPOQ受體1、受體2的蛋白質(zhì)水平在人參皂苷Rb1激活ADIPOQ信號轉(zhuǎn)導的過程中明顯增高,這可能與PPARα的參與有一定關(guān)系。Yamauchi等[15]通過ADIPOQ干預C2C12細胞得到相似的結(jié)果,即PPARα的活性明顯提高,脂肪酸的氧化分解和葡萄糖攝取利用也顯著提升。Barger等[16]通過對原代乳鼠心肌細胞的提取實驗,從而得出p38-MAPK使PPARα發(fā)揮作用的重要機制,主要是磷酸化PPARα的N-末端絲氨酸的殘基,PPARα可作為p38-MAPK通路下游一種極其重要的轉(zhuǎn)導因子。Yamauchi等[17]以肥胖自發(fā)突變的純合小鼠為實驗對象,用Apo-E基因敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)控制PPARα的效能可以減少脂肪細胞發(fā)生肥大的概率。而且下調(diào)腫瘤壞死因子(TNF)、抵抗素及游離脂肪酸(FFA),同時上調(diào)ADIPOQ及瘦素(Leptin)可使肝臟和肌肉組織中的甘油三酯水平下降,這可以很大程度上緩解機體對胰島素抵抗作用。Chedid等[18]在研究脂聯(lián)素調(diào)控巨噬細胞氧化反應的實驗中,用特定的沉默細胞干擾AdipoR1使其不能發(fā)揮作用,結(jié)果顯示gAcrp30依賴的PPAR-A活性明顯降低,葡萄糖的利用脂肪酸的氧化增加,ADIPOQ依賴的這種效應無明顯變化。當同時抑制AdipoR1和AdipoR2時,ADIPOQ以及gAcrp30依賴的PPARα活性、脂肪酸的氧化及葡萄糖的利用都將被消除??梢钥闯?,PPARα是在脂聯(lián)素信號通路中作為一種重要的介導因子。ADIPOQ依賴的脂肪酸氧化及葡萄糖利用可以被p38MAPK抑制物DN-AMPK抑制,同樣SB203580作為一種競爭性的抑制劑也可以選擇性的阻斷上述過程[19]。如果使C2C12肌細胞內(nèi)的AdipoR1表達作用增強,那么脂肪酸的氧化及葡萄糖的利用也相應提高。在這個反應中,DN-AMPK與SB203580也可以起到抑制作用。綜上所述,ADIPOQ可能通過活化PPARα途徑發(fā)揮減少脂肪沉積等效應。

        3 ADIPOQ基因?qū)ωi脂肪沉積的影響

        近些年,國內(nèi)外眾多學者對豬脂聯(lián)素基因的表達量和多態(tài)性位點進行了關(guān)聯(lián)分析,闡述了ADIPOQ影響脂肪沉積的作用機理與機制。

        3.1 表達量不同對豬脂肪沉積的影響

        李祥[20]采用熒光定量技術(shù),檢測了榮昌豬和長白豬體內(nèi)的ADIPOQ基因在其脂肪和肌肉組織中的表達變化,分析了表達量的差異對脂肪沉積性狀的影響。結(jié)果顯示:榮昌公豬除背最長肌以外的九種組織基因表達量均高于榮昌母豬,ADIPOQ基因的表達量和腹部皮下脂肪差異極顯著,與背部皮下內(nèi)層脂肪基因差異顯著。陳其美[21]采用實時熒光定量PCR技術(shù),以體重均為114 kg的萊蕪豬、魯萊黑豬和大白豬各12頭去勢公豬為實驗對象,研究了ADIPOQ基因在這3個豬種的背最長肌、背膘以及肝臟中的表達差異,并與肌內(nèi)脂肪(IMF)和背膘厚(BFT)進行關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果顯示:魯萊黑豬和萊蕪豬的背膘、背最長肌和肝臟3個組織中,除背最長肌外,ADIPOQ基因在其他兩個組織中的表達量均小于長白豬。Cirera[22]等在哥本哈根大學動物研究所飼養(yǎng)杜洛克與約克夏豬至體重220 kg屠宰,測定背最長肌、背部脂肪、肝臟3個組織中ADIPOQ基因的表達量,結(jié)果顯示:兩個豬種間3個組織的ADIPOQ基因表達量無顯差異但杜洛克豬略高于約克夏豬(表1是綜合AdipoQ基因表達量差異對脂肪沉積的影響)。

        3.2 ADIPOQ基因的發(fā)育差異對脂肪沉積的影響

        ADIPOQ基因的表達會隨著豬的不同生長階段發(fā)生變化,進而對豬脂肪沉積產(chǎn)生影響。苗志國等[23]以45日齡、135日齡和的180日齡健康生長的長白豬和淮南豬為實驗對象,對其體內(nèi)血清中的ADIPOQ含量和肌肉脂肪含量進行了檢測。結(jié)果表明:同種豬日齡越大肌內(nèi)脂肪含量越多,兩個豬種均以180日齡時表現(xiàn)出高脂肪沉積能力。不同品種不同日齡的淮南豬肌肉脂肪含量明顯高于長白豬。研究同一品種豬ADIPOQ基因的表達量可以減少豬種差異對豬ADIPOQ基因表達量的影響,進一步闡述ADIPOQ基因影響豬脂肪沉積的作用機理。

        3.3 ADIPOQ基因多態(tài)性位點對脂肪沉積的影響

        基因多態(tài)性現(xiàn)象在生物群體中非常常見,是指在一個群體中,同時或經(jīng)常存在兩種及其以上的變異類型或基因型并存的現(xiàn)象,且每種變異類型的頻率要大于1%,也稱為遺傳多態(tài)性。從分子生物學角度來講,遺傳多態(tài)性就是一種孟德爾單基因遺傳性狀,其原因為同一群體同一基因位點上有多種等位基因。對于個體而言,其堿基順序不發(fā)生改變,并且世代遵循孟德爾遺傳規(guī)律,但如果有同義和異義突變發(fā)生在編碼區(qū),則相關(guān)性狀可能發(fā)生改變。羅琴等[24]利用PCR-SSCP技術(shù),以陸川豬、廣西巴馬小型豬、杜洛克豬、長白豬和大約克豬為對比研究對象,檢測了5個品種ADIPOQ基因兩個內(nèi)含子的多態(tài)性。結(jié)果顯示:內(nèi)含子2內(nèi)出現(xiàn)AG、GG和AA 3種基因型。其中,大約克豬和長白豬只含有A等位基因型;而以G等位基因作為優(yōu)勢基因的陸川豬和廣西巴馬小型豬3種基因型都含有。凌飛等[25]利用PCR-RFLP基因分型方法對大白豬、長白豬、杜洛克豬、藍塘豬和大花白豬5個品種豬的ADIPOQ基因啟動子區(qū)的多態(tài)性進行了檢測分析。發(fā)現(xiàn)ADIPOQ基因的5′側(cè)翼區(qū)1 010 bp存在(GA)的單核苷酸多態(tài)性位點,并且GG基因頻率本地豬種要顯著高于引進豬種;在394 bp處藍塘豬和大花白豬的基因型分布較為多樣,引進豬種沒測出CC基因型,T等位基因頻率較高。結(jié)果表明:該基因轉(zhuǎn)錄水平的改變可能是由于ADIPOQ基因上游1 010 bp(G/A)的單核苷酸多態(tài)性位點突變導致的,而豬體內(nèi)脂肪沉積與394 bp(T/C)的單核苷酸多態(tài)性位點可能無關(guān)。Zhang等[26]檢測了400頭三元雜交豬ADIPOQ基因的單核苷酸多態(tài)性位點,并把檢測結(jié)果與肌肉的多汁性、滴水損失、肉色、剪切力、蒸煮損失、味道和總體評分7個性狀進行了關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果表明:三元雜交豬的ADIPOQ基因?qū)∪獾募羟辛?、味道和總體評分3個性狀有明顯作用,因為導致肌肉風味不同的主要原因是脂肪內(nèi)所含揮發(fā)性脂肪酸,所以這很可能是由于ADIPOQ基因影響了肌間脂肪的沉積所導致的結(jié)果。吳蕓等[27]利用PCR及測序技術(shù)對30頭劍白香豬和三元雜種豬ADIPOQ基因進行了檢測。結(jié)果表明:三元雜種豬178位點和1 165位點發(fā)生A/G堿基間的替換,且在兩個位點都表現(xiàn)出多態(tài)性;劍白香豬178位點發(fā)生在第2外顯子內(nèi), 基因型只有AA型,在1 165位點只有dd型。綜上所述,ADIPOQ基因在許多豬種中存在著單核苷酸多態(tài)性位點,但是與脂肪沉積相關(guān)性狀進行關(guān)聯(lián)分析的較少,有待進一步研究。

        表1 AdipoQ基因表達量差異對脂肪沉積的影響

        3.4 ADIPOQ基因甲基化對脂肪沉積的影響

        為了更深入探究ADIPOQ基因的表達調(diào)控,凌飛等[28]采用實時熒光定量PCR技術(shù)與甲基化特異性PCR技術(shù)檢測了藍塘豬和長白豬的ADIPOQ基因的表達及其對啟動子區(qū)的甲基化狀況進行了分析。結(jié)果顯示: 在骨骼肌中長白豬與藍塘豬ADIPOQ基因的表達存在差異,具體為藍塘豬隨日齡增長脂肪沉積逐漸增加,長白豬脂肪沉積在發(fā)育前期增加較快,成年期反而降低。90日齡時,長白豬83%去甲基化,藍塘豬明顯少于長白豬僅有33%去甲基化;成年時藍塘豬全部高度甲基化,長白豬有1/3去甲基化。ADIPOQ基因在肌肉組織中以高度甲基化狀態(tài)為主這一結(jié)果與該基因在肌肉組織中表達量相吻合,同時也證實了ADIPOQ基因確實可以影響豬脂肪的沉積。

        4 總結(jié)與展望

        ADIPOQ通過與受體AdipoR1和AdipoR2結(jié)合來發(fā)揮作用,主要是促進脂肪酸氧化分解,降低脂肪及類脂合成,從而調(diào)節(jié)動物機體脂代謝。動物的品種、不同的生長期與組織部位以及生理條件等都會影響ADIPOQ對脂代謝的調(diào)節(jié),進而影響動物機體內(nèi)的脂肪沉積。目前ADIPOQ基因?qū)游餀C體脂代謝調(diào)控的分子機制已有大量的研究,但還有很多問題需要進一步深入探究

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