王軍會(huì) 王堅(jiān) 蔣優(yōu)君 孫建

(臺(tái)州市博愛醫(yī)院麻醉科，浙江 臺(tái)州 318050)

術(shù)后譫妄(POD)為手術(shù)麻醉后患者出現(xiàn)的一種急性意識(shí)和認(rèn)知功能改變，為老年患者常見的術(shù)后并發(fā)癥之一。POD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)POD的發(fā)生可能和圍術(shù)期應(yīng)激及由此引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)等關(guān)系密切〔1〕；當(dāng)機(jī)體受到手術(shù)等巨大刺激時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)失去平衡，各類氧化因子作用于神經(jīng)系統(tǒng)，刺激產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，從而造成POD的發(fā)生〔2，3〕。故抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對(duì)降低POD具有重要價(jià)值。帕瑞昔布鈉為鎮(zhèn)痛藥物，可通過抑制環(huán)氧化酶(COX)2的活性減少前列腺素生成〔4〕，具有減輕術(shù)后疼痛、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)等作用，在多種手術(shù)超前鎮(zhèn)痛中被廣泛應(yīng)用〔5〕。本文探討帕瑞昔布鈉對(duì)老年髖部手術(shù)患者POD的影響及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2018年12月臺(tái)州市博愛醫(yī)院行髖部手術(shù)的老年患者120例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為帕瑞昔布鈉組(P組)和對(duì)照組(C組)，每組60例。兩組年齡、性別、體重指數(shù)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量、簡易智力狀態(tài)檢測(MMSE)量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。研究經(jīng)臺(tái)州市博愛醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組一般情況

納入標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，年齡60歲以上，實(shí)施髖部手術(shù)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：60歲以下者，患精神疾病或精神疾病家族史者，老年癡呆者，MMSE量表評(píng)分(滿分30分)<24分者，患糖尿病、高血壓、心腦血管等疾病者，吸煙、酗酒者，手術(shù)及麻醉禁忌者。

1.2麻醉方法 兩組進(jìn)入手術(shù)室后檢測心率、血壓、血氧飽和度、體溫等，開放靜脈通路。兩組麻醉前30 min靜脈推注右美托咪定(0.6 μg/kg)；采用舒芬太尼(0.3～0.4 μg/kg)、咪達(dá)唑侖(0.05 mg/kg)靶控輸注丙泊酚(血漿濃度4 μg/ml)、順式阿曲庫銨(0.15 mg/kg)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；術(shù)中靶控輸注丙泊酚(2.5～34.0 μg/ml)、瑞芬太尼(3.5～4.0 ng/ml)、吸入七氟烷(1.0%～1.5%)進(jìn)行麻醉維持，必要時(shí)追加阿曲庫銨。

1.3觀察指標(biāo) 術(shù)后3 d，抽取兩組空腹外周靜脈血3 ml，靜置1 h，離心(3 000 r/min)10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)1、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)1、皮質(zhì)醇(COR)、內(nèi)皮素(ET)-1水平。分別采用TBA試劑盒、WST-1試劑盒測定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量。術(shù)后3 d同樣方法采集外周靜脈血2 ml，采用流式細(xì)胞術(shù)測定外周血核因子(NF)-κB、NOD樣受體蛋白(NLRP)3、Toll樣受體(TLR)4表達(dá)。

術(shù)后1 d、2 d、3 d、4 d，采用意識(shí)錯(cuò)亂評(píng)估法(CAM)診斷POD，由同一有經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估，POD診斷標(biāo)準(zhǔn)為①注意力障礙；②精神狀態(tài)急性改變，伴有波動(dòng)性；③思維混亂；④意識(shí)改變。POD診斷標(biāo)準(zhǔn)為①和②同時(shí)存在，③和④任一一個(gè)存在。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t及χ2及Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組術(shù)后炎癥細(xì)胞因子水平比較 P組血清IL-1β、IL-18、MCP1、ICAM1水平明顯低于C組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后炎癥細(xì)胞因子水平比較

2.2兩組炎癥因子水平比較 P組NF-κB、NLRP3、TLR4水平明顯低于C組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較

2.3兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 P組MDA、COR、ET-1水平明顯低于C組(P<0.05)，SOD水平明顯高于C組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.4兩組術(shù)后譫妄情況 P組POD總發(fā)生例數(shù)，明顯低于C組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組POD發(fā)生率比較(n,n=60)

1)Fisher精確檢驗(yàn)

3 討 論

POD為老年患者圍術(shù)期常見的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，常發(fā)生在術(shù)后24～48 h，特征性表現(xiàn)為明顯的注意力障礙和具有波動(dòng)性的意識(shí)改變。POD和術(shù)后認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。POD可增加患者醫(yī)療費(fèi)用、延長住院時(shí)間、增加遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生、增加死亡率，故早期防治POD對(duì)改善老年手術(shù)患者預(yù)后具有重要價(jià)值。POD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前存在氧化應(yīng)激學(xué)說、炎性反應(yīng)學(xué)說、膽堿能學(xué)說等〔6〕。研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激及其引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是POD的重要發(fā)病機(jī)制，應(yīng)激反應(yīng)可引起兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素等水平變化，長時(shí)間的應(yīng)激反應(yīng)可活化海馬激素受體，誘導(dǎo)谷氨酸能活性改變，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損害，從而發(fā)生POD〔7，8〕；手術(shù)創(chuàng)傷可引起圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，外周炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，手術(shù)創(chuàng)傷后，IL-1β、IL-6、IL-18等大量炎癥細(xì)胞因子釋放入血，這些炎癥因子通過血腦屏障進(jìn)入中樞，引起中樞神經(jīng)損傷，導(dǎo)致POD的發(fā)生〔9〕。

帕瑞昔布鈉為COX-2抑制劑，為全麻手術(shù)的輔助藥物，具有鎮(zhèn)痛、抗氧化和抗炎作用〔10〕。帕瑞昔布鈉有阿片類藥效，可產(chǎn)生比嗎啡更持久、更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用；帕瑞昔布鈉較非選擇性甾體類抗炎藥具有優(yōu)勢，可選擇性抑制COX-2，降低與COX-1抑制有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)〔11〕。研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉在麻醉中具有減輕術(shù)后疼痛、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用〔12，13〕?？紤]POD的發(fā)生與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)，帕瑞昔布鈉具有抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用，故推測帕瑞昔布鈉對(duì)降低POD可能具有積極作用。

IL-1β、IL-18具有促進(jìn)炎癥活性的作用，在手術(shù)切口招募炎癥細(xì)胞，并促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，發(fā)揮炎癥放大作用〔14〕；MCP1、ICAM1為炎癥趨化因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮黏附和細(xì)胞趨化作用，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)激活〔15〕。本研究結(jié)果表明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)激活、抑制術(shù)后炎癥細(xì)胞因子釋放的作用。手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)依賴多種信號(hào)通路的激活，NF-κB、NLRP3、TLR4為研究比較多的炎癥信號(hào)通路，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)放大激活中發(fā)揮重要作用，TLR4活化可激活NF-κB信號(hào)通路，NF-κB可以啟動(dòng)IL-1β、IL-18、ICAM1等基因表達(dá)；NLRP3通路活化可是IL-1β、IL-18前體裂解為成熟體，參與炎癥放大激活過程〔16〕。本研究結(jié)果表明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可抑制多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路激活，從而抑制炎癥反應(yīng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中，多種代謝產(chǎn)物生成增多，MDA、ET-1為氧自由基攻擊細(xì)胞產(chǎn)物，MDA為脂質(zhì)發(fā)生氧化的產(chǎn)物，ET-1為內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化的產(chǎn)物〔17〕；COR為重要應(yīng)激激素，由腎上腺皮質(zhì)分泌〔18〕；SOD為抗氧化物質(zhì)，對(duì)氧化應(yīng)激損害具有保護(hù)作用〔19〕。本研究結(jié)果表明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成、促進(jìn)抗氧化物質(zhì)消耗，具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。