趙媛媛 杜立強(qiáng) 劉淑紅 崔朝勃 亢宏山 張謹(jǐn)超 吳穎 王金榮 王會(huì)青

(衡水市人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科，河北 衡水 053000；2胃腸外科；3老年病二科)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的概念是機(jī)械通氣過程出現(xiàn)的肺炎，時(shí)間嚴(yán)格限定在機(jī)械通氣48 h至拔管后48 h內(nèi)，屬于醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)，早發(fā)性和晚發(fā)性的時(shí)間段分別為機(jī)械通氣小于4 d和大于5 d。國內(nèi)外有關(guān)資料提示：VAP密切相關(guān)的因素包括人口因素、基礎(chǔ)疾病、疾病嚴(yán)重程度和病原菌分布與發(fā)病場所。肺炎的癥狀變化較大，可輕可重，決定于病原體和宿主的狀態(tài)〔1〕。VAP是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常出現(xiàn)在機(jī)械通氣過程中，患有VAP的患者易發(fā)生脫機(jī)困難，導(dǎo)致住院時(shí)間增長，住院費(fèi)用也隨之增加，甚至還有生命危險(xiǎn)。吳衛(wèi)照等〔1〕和張憲偉等〔2〕報(bào)道，VAP的病死率為20%～71%。VAP致病率高達(dá)43.1%，病死率更是高達(dá)51.6%〔3，4〕。更重要的是由于VAP的致病菌不同于一般肺炎，臨床診斷與治療方案也與一般肺炎存在差異，考慮到致病率過高，國內(nèi)外對(duì)其研究都予以足夠的重視。VAP常見癥狀為咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰或血痰，伴或不伴胸痛，其誘因包括勞累、受寒、心力衰竭及慢性阻塞性肺病等，其中1/3患者具有上呼吸道感染史，起病較急〔5〕?；颊咂鸩‰[匿，常見癥狀為持續(xù)高熱，早期干咳，漸有咳痰，痰液呈膿性，嚴(yán)重患者出現(xiàn)意識(shí)障礙、驚厥癥狀?；颊弑憩F(xiàn)出呼吸淺速、鼻翼搧動(dòng)等急性面容。常伴有發(fā)紺、心動(dòng)過速。極少老年患者出現(xiàn)血壓驟降至90/60 mmHg、四肢厥冷等休克癥狀。鏈球菌感染以引起口唇單純皰疹，早期可出現(xiàn)少量濕啰音，隨后可發(fā)現(xiàn)患側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)減弱、呼吸音降低、叩診音濁及濕啰音。長期插管及抗生素的應(yīng)用會(huì)使患者體內(nèi)的病原體數(shù)量逐漸增加，正常菌群的比例被打破，條件致病菌迅速繁殖增長，選擇抗感染治療方案明顯加大，增加了患者病情加重或出現(xiàn)臨床死亡的風(fēng)險(xiǎn)。甚至嚴(yán)重者出現(xiàn)醫(yī)院區(qū)域環(huán)境病原體的耐藥情況，可以選擇使用的抗生素范圍逐漸狹窄，最后出現(xiàn)感染無法控制的局面。因此，針對(duì)感染性疾病的控制和治療，初始抗生素的選擇極為重要。而抗生素的選擇必須根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，或者是當(dāng)?shù)夭≡w及藥敏的流行病學(xué)情況。本研究旨在探討亞胺培南聯(lián)合多黏菌素B治療危重患者VAP效果及安全性。

1 材料和方法

1.1患者一般資料 2018年1月至2019年1月衡水市人民醫(yī)院確診的危重患者VAP 60例隨機(jī)分組，其中對(duì)照組30例給予亞胺培南和對(duì)癥治療；觀察組30例在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予多黏菌素B治療；7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。診斷參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)修訂的《呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南》中肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；納入①發(fā)熱，熱型不定；②刺激性咳嗽突出，可伴有胸痛、胸悶；③肺部體征可不明顯，可伴有如心肌炎、腎炎、肝炎等多系統(tǒng)表現(xiàn)；④X線攝片(胸透)改變，肺門陰影增濃，支氣管肺炎改變；或間質(zhì)性肺炎改變；或均一的實(shí)變影；⑤血清特異性抗體測(cè)定 MP-IgM>1∶80，血冷凝集試驗(yàn)>1∶32(兩次遞增)；⑥本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬自愿簽署知情同意書。對(duì)照組男18例，女12 例，平均年齡(64.34±12.62)歲;觀察組男20例，女10例，平均(65.41± 12.57)歲。兩組年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2臨床治療 觀察組包括止咳、平喘、化痰和吸氧等常規(guī)治療措施，給予多黏菌素 B 50 萬U加入 5% 的葡萄糖 500 ml，每 12 h給予1次靜脈滴注。腎功能不全的1例患者血肌酐清除率(CCr)為38 ml/min，所以未更改多黏菌素B的用量，同時(shí)每2 d監(jiān)測(cè)1次CCr。亞胺培南2 g用生理鹽水或5%葡萄糖溶解稀釋，配成5 mg/ml的濃度，緩慢靜滴。

1.3檢測(cè)方法 采集患者6 ml清晨空腹血，對(duì)血液進(jìn)行低溫處理，通過離心機(jī)在2 000 r/min速度下離心15 min，將血清常規(guī)分離，作為備用。對(duì)患者血清內(nèi)降鈣素原(PCT)、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1、葡萄球A蛋白(SPA)和可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1含量進(jìn)行測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，試劑盒購于美國R&D公司，按照試劑盒的操作說明嚴(yán)格進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。肺功能測(cè)定：采用JAEGER耶格肺功能儀，對(duì)第1秒用力呼氣容積(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)進(jìn)行測(cè)定。采用單克隆抗體免疫熒光標(biāo)記法，通過流式細(xì)胞儀(Guava EasyCyteTM8HT)對(duì)外周血T 細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測(cè)，包括CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.4療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》〔7〕，比較病原學(xué)檢驗(yàn)及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、體征、治療前后體溫，對(duì)抗菌藥物臨床療效進(jìn)行分級(jí)，包括治愈、顯效、有效、無效。治愈為上述檢測(cè)結(jié)果均正常，顯效為病情好轉(zhuǎn)，但仍有1項(xiàng)未完全恢復(fù)，有效為用藥后病情稍有好轉(zhuǎn)，無效為病情在用藥72 h后仍無好轉(zhuǎn)或加重。治愈和顯效都屬于總有效。治療7 d后，采用生存質(zhì)量評(píng)定量表〔1〕評(píng)價(jià)預(yù)后及生活質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效 觀察組臨床治療總有效率(76.67%，顯效17例，有效6例，無效7例)明顯高于對(duì)照組(53.33%，顯效7例，有效9例，無效14例；χ2= 7.10，P=0.029)。

2.2兩組肺功能檢測(cè)結(jié)果 相比于治療前，觀察組和對(duì)照組治療后FEV1/FVC及FEV1%顯著上升(P<0.05)。與對(duì)照組相比，治療后觀察組FEV1/FVC及FEV1% 預(yù)計(jì)值顯著升高(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肺功能檢測(cè)結(jié)果

與治療前相比:1)P<0.05；與對(duì)照組相比:2)P<0.05；表2同

2.3兩組T細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果 相比于治療前，觀察組和對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著上升，而CD8+表達(dá)水平則顯著下降(P<0.05)。與對(duì)照組相比，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)顯著上升，而CD8+表達(dá)水平則顯著下降(P<0.05)，見表2。

2.4肺功能與生活質(zhì)量的相關(guān)性 治療7 d后，對(duì)照組心理維度(55.68±3.11)分、生理維度(57.27±2.98)分、社會(huì)維度(52.68±2.77)分；觀察組上述三個(gè)指標(biāo)評(píng)分分別為(80.64±3.66)分、(72.27±2.97)分、(75.28±3.47)分。對(duì)照組和觀察組肺功能與生活質(zhì)量指標(biāo)(心理、生理、社會(huì)維度評(píng)分)呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表2 兩組T細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果

表3 兩組治療后肺功能與生活質(zhì)量的相關(guān)性(n=30)

2.5安全性評(píng)估 患者在治療期間未出現(xiàn)肝、腎、血液不良反應(yīng)，無胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性反應(yīng)。對(duì)照組30例1例由于藥物熱停藥，惡心嘔吐2例，皮疹1例；觀察組惡心嘔吐1例，皮疹 1例。上述輕微的不良反應(yīng)在停藥后不復(fù)存在。

3 討 論

VAP通常是危重患者施行人工機(jī)械通氣治療時(shí)的并發(fā)癥和重要致死原因之一，有7%～70%的發(fā)病率，還有30%～71%的病死率〔7〕。患者患有基礎(chǔ)病，抵抗力差，抗菌藥物和侵襲性操作已導(dǎo)致VAP細(xì)菌具有高度耐藥性，很難治愈〔8,9〕。治療時(shí)，選用有效安全的抗菌藥物為治療成功的關(guān)鍵。革蘭陰性菌是VAP的主要病原微生物，其中鮑曼不動(dòng)桿菌占比最大，由于它具有很強(qiáng)的克隆傳播能力和獲得耐藥性，亟需提出合適的治療方案以抑制其感染，從而使耐藥性和傳播性降低，進(jìn)而減小了死亡率，使患者能夠更快出院〔10～12〕。一般通過藥敏結(jié)果選用藥物或聯(lián)合用藥來治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。碳青霉烯類抗菌藥物(如亞胺培南)的抗菌活性具有高效、廣譜的特點(diǎn)，已被作為臨床上主要的抗菌藥物〔13〕。亞胺培南的大量使用在治療選擇的壓力下，藥物抵抗性越來越多，且常需要聯(lián)合用藥。

多黏菌素(又稱黏菌素)類抗生素有5種，分別為A、B、C、D、E，其中只有B 和 E獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用，但B的活性更高。 20世紀(jì)60年代常用多黏菌素來治療革蘭陰性菌，研究表明，多黏菌素 B對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率均在90%以上〔14，15〕。多黏菌素具有強(qiáng)大的抑菌作用，通過作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，影響核質(zhì)和核糖體功能，且不易產(chǎn)生耐藥性。在難治性感染中治療過程中，聯(lián)合應(yīng)用多黏菌素的治療效果已經(jīng)得到認(rèn)可〔16〕。本研究結(jié)果說明亞胺培南聯(lián)合多黏菌素B治療危重患者VAP療效顯著，有效改善患者的肺功能。