陳杰翔 廖大忠

(西南醫(yī)科大學(xué) 1附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 瀘州 646000；2附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤·血液病科)

膀胱癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，具有易復(fù)發(fā)，多中心生長等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活治療，給患者及其家庭帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。膀胱尿路上皮癌又是膀胱癌中最常見的一種病理類型，占膀胱癌所有病理類型的90%以上。膀胱鏡檢查雖為膀胱癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于是有創(chuàng)性檢查，導(dǎo)致患者接受程度較低，無法作為常規(guī)性篩查手段。本研究通過回顧性分析研究膀胱尿路上皮癌患者術(shù)前血小板淋巴細(xì)胞比率(PLR)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(NLR)指標(biāo)及血脂代謝水平的變化情況，旨在評(píng)估它們與膀胱尿路上皮癌的發(fā)病及臨床病理級(jí)別等相關(guān)資料可能存在的關(guān)聯(lián)性，判斷它們用于評(píng)價(jià)膀胱尿路上皮癌的發(fā)病、病理級(jí)別及預(yù)后生存情況等方面的可行性，分析炎癥狀態(tài)與異常血脂水平影響膀胱尿路上皮癌的作用機(jī)制，了解它們?cè)谂R床上用于預(yù)測膀胱尿路上皮癌的發(fā)病及病理級(jí)別程度的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1入選病例 隨機(jī)選取2013年5月至2018年9月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，門診以膀胱腫瘤收治入泌尿外科，經(jīng)過相關(guān)的膀胱腫瘤的手術(shù)治療，術(shù)中所切除的膀胱腫瘤病理標(biāo)本經(jīng)送檢病理學(xué)研究室診斷，明確病理類型為膀胱尿路上皮癌的患者302例作為膀胱癌病例組參與此次的回顧性研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象均就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，門診以膀胱腫瘤收治入泌尿外科，經(jīng)過相關(guān)的膀胱腫瘤的手術(shù)治療，術(shù)前均未實(shí)施過任何抗腫瘤治療的措施，例如化療、放療、生物基因?qū)W治療及其他抗腫瘤藥物治療等；②術(shù)中所切除的膀胱腫瘤組織病理標(biāo)本經(jīng)送檢病理學(xué)研究室診斷，明確病理類型為膀胱尿路上皮癌；③患者具備齊全的臨床資料，包括姓名、年齡、性別、家庭住址、術(shù)前血常規(guī)及血脂檢查等；④患者術(shù)前無嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、無神經(jīng)系統(tǒng)疾病、無血液系統(tǒng)疾病、無感染性疾病及原發(fā)性血脂代謝異常等疾??；⑤無原發(fā)性高血壓。其中男242例，女60例，年齡<65歲154例，≥65歲148例；病理分級(jí)：低級(jí)別147例，高級(jí)別155例。隨機(jī)選取同期健康體檢者健康血常規(guī)組140例(男59例，女81例，年齡47～86歲)、健康血脂組384例(男161例，女223例，年齡42～84歲)作為健康對(duì)照組。

1.2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集 研究對(duì)象均采集清晨空腹(禁食禁飲>12 h)肘靜脈血約5 ml，血液標(biāo)本置于專用真空抗凝管內(nèi)，專人送至西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測分析。

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板由BC-6800血液細(xì)胞分析儀檢測獲得,血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕由美國西門子拜爾全自動(dòng)生化分析儀ADVIA 2400檢測獲得。

術(shù)中切除病理標(biāo)本均統(tǒng)一置入無菌標(biāo)本袋內(nèi)，由專人送至西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的病理學(xué)研究室診斷，確診為膀胱尿路上皮癌病理類型；手術(shù)病理級(jí)別程度按照世界衛(wèi)生組織(WHO)2004膀胱尿路上皮癌惡性程度分級(jí)法進(jìn)行臨床病理分級(jí)處理。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Logistic回歸分析；繪制出相關(guān)指標(biāo)的受試者工作特征(ROC)曲線，曲線下面積作為診斷疾病準(zhǔn)確性及特異性的鑒定指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1膀胱癌病例組與健康血常規(guī)組的PLR及NLR情況比較 膀胱癌病例組與健康血常規(guī)組的PLR及NLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

2.2膀胱癌病例中病理分級(jí)組之間的PLR及NLR情況比較 膀胱癌病例中高級(jí)別組與低級(jí)別組年齡、PLR及NLR水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 膀胱尿路上皮癌病例組和健康血常規(guī)組PLR和NLR指標(biāo)比較

表2 膀胱癌病例高級(jí)別與低級(jí)別組PLR及NLR比較

2.3繪制ROC曲線，分析評(píng)價(jià)PLR、NLR、血脂TG及HDL-C指標(biāo)對(duì)膀胱尿路上皮癌的預(yù)測診斷價(jià)值 PLR的曲線下面積為0.609，95%CI為0.557～0.660，P=0.000，PLR最佳臨界值為161.9502，靈敏度為34.10%，特異性為93.60%；NLR的曲線下面積為0.627，95%CI為0.577～0.678，P=0.000，NLR最佳臨界值為3.187 5，靈敏度為40.70%，特異性為95.70%；血脂TG的曲線下面積為0.617，95%CI為0.572～0.661，P=0.000，血脂TG的最佳臨界值為1.675 0 mmol/L，靈敏度為32.10%，特異性為99.5%；血脂HDL-C的曲線下面積為0.678，95%CI為0.634～0.722，P=0.000，血脂HDL-C的最佳臨界值為1.095 mmol/L，靈敏度為94.5%，特異性為46.4%。見圖1。

2.4PLR及NLR指標(biāo)影響膀胱尿路上皮癌發(fā)生的Logistic回歸分析 單獨(dú)設(shè)計(jì)血清指標(biāo)PLR、NLR的檢測水平作為自變量，膀胱癌發(fā)病與否作為因變量進(jìn)行Logistic單因素回歸分析，結(jié)果顯示：高水平PLR及高水平NLR狀態(tài)增加了膀胱尿路上皮癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，見表3。

2.5PLR、NLR指標(biāo)與膀胱尿路上皮癌病理分級(jí)程度的Logistic回歸分析 單獨(dú)設(shè)計(jì)血清指標(biāo)PLR與NLR的水平作為自變量，膀胱癌的病理分級(jí)作為因變量進(jìn)行Logistic單因素回歸分析，結(jié)果顯示： 高水平PLR及高水平NLR狀態(tài)增加了膀胱尿路上皮癌病理級(jí)別惡性程度加重的風(fēng)險(xiǎn)性(P<0.05)，見表4。

2.6膀胱癌病例組與健康血脂組的血脂指標(biāo)比較 兩組血脂TG及HDL-C水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表5。

2.7膀胱癌病例中低級(jí)別與高級(jí)別病理分組的血脂指標(biāo)比較 低級(jí)別與高級(jí)別病理分組間的血脂指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

A～D：PLR、NLR、TG、HDL-C

圖1 外周血PLR、NLR、TG、HDL-C的ROC曲線

表3 PLR、NLR指標(biāo)與膀胱尿路上皮癌發(fā)生相關(guān)性的單因素Logistic回歸分析

表4 PLR、NLR指標(biāo)與膀胱尿路上皮癌病理分級(jí)程度的單因素Logistic回歸分析

表5 膀胱癌病例組與健康血脂組血脂指標(biāo)水平比較

表6 膀胱癌病例組中低級(jí)別與高級(jí)別病理分組間的血脂指標(biāo)比較

2.8血脂指標(biāo)與膀胱尿路上皮癌發(fā)生的Logistic回歸分析 單獨(dú)設(shè)計(jì)血脂TC、TG、HDL-C及LDL-C指標(biāo)作為自變量，膀胱癌發(fā)病與否作為因變量進(jìn)行Logistic單因素回歸分析，結(jié)果顯示：高水平的血脂TG狀態(tài)增加了膀胱尿路上皮癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)；而低水平的血脂HDL-C狀態(tài)增加了膀胱尿路上皮癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)，見表7。

2.9血脂指標(biāo)水平與膀胱尿路上皮癌病理分級(jí)程度的Logistic回歸分析 單獨(dú)設(shè)計(jì)血脂TC、TG、HDL-C及LDL-C的水平作為自變量，膀胱癌的病理分級(jí)程度作為因變量進(jìn)行Logistic單因素回歸分析，結(jié)果顯示：血脂指標(biāo)不是影響膀胱尿路上皮癌病理分級(jí)程度的危險(xiǎn)因素。見表8。

表7 血脂水平與膀胱尿路上皮癌發(fā)生的單因素Logistic回歸分析

2.10PLR、NLR指標(biāo)及血脂水平與膀胱尿路上皮癌發(fā)生的Logistic回歸分析 根據(jù)上述所做的Logistic單因素回歸法研究結(jié)果，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(包括PLR、NLR、TG及HDL-C)納入Logistic多因素回歸分析因素。結(jié)果顯示：高NLR及高TG指標(biāo)水平均增加了膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是影響膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)，見表9。

表8 血脂指標(biāo)與膀胱癌病理級(jí)別程度的Logistic回歸法分析

表9 PLR、NLR指標(biāo)及血脂水平與膀胱尿路上皮發(fā)病的多因素Logistic回歸法分析

3 討 論

膀胱癌包括尿路上皮(移行細(xì)胞)癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺細(xì)胞癌及其他少見病理類型腫瘤。腫瘤是機(jī)體自身特異性及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相互作用的結(jié)果表現(xiàn)，炎癥反應(yīng)既可以通過例如炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子等反映出來，也可以通過血液中高度表達(dá)的例如炎癥蛋白及炎癥細(xì)胞等反映出來，上述物質(zhì)能加速腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移〔1〕。近幾年來，非特異性炎癥和免疫反應(yīng)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，已然成為研究的熱點(diǎn)〔2〕。PLR和NLR通過計(jì)算中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值及血小板淋巴細(xì)胞比值，客觀全面有效地將中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板三種參數(shù)所包含的信息有機(jī)地整合在一起，比單獨(dú)的參數(shù)更能全面、準(zhǔn)確、敏感地反映機(jī)體在腫瘤狀態(tài)下的炎癥狀況，是反映全身炎癥反應(yīng)的新指標(biāo)，在很多的臨床研究中被采用〔3〕。有眾多研究表明，PLR和NLR對(duì)于多種惡性腫瘤的預(yù)后情況具有一定的預(yù)示作用〔4～7〕，是評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)。目前研究表明，PLR和NLR在預(yù)測結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌及軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤的預(yù)后生存方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是判斷上述多種惡性腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔8，9〕。Li等〔10〕研究認(rèn)為，PLR指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值在于它融合了淋巴細(xì)胞及血小板指標(biāo)所涉及的免疫影響，包括炎癥蛋白及細(xì)胞因子等；而NLR的預(yù)測價(jià)值在于它綜合了中性粒細(xì)胞對(duì)非特異性炎癥的活化作用及淋巴細(xì)胞調(diào)控炎癥的統(tǒng)領(lǐng)作用，反映機(jī)體的炎癥失衡狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，膀胱尿路上皮癌的發(fā)病危險(xiǎn)性及病理分級(jí)程度的高低均與PLR指標(biāo)和NLR指標(biāo)呈在正相關(guān)的關(guān)系；其中高NLR水平既是影響膀胱尿路上皮癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是影響膀胱尿路上皮癌病理分級(jí)程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血脂水平狀態(tài)可以反映出機(jī)體內(nèi)部的脂質(zhì)代謝水平，許多的臨床疾病通常與血脂代謝異常密切關(guān)聯(lián)。前期的研究成果表明，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于其新陳代謝比正常細(xì)胞組織旺盛〔11〕，其對(duì)于能量物質(zhì)的需求量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的細(xì)胞組織，為了滿足其過度增殖的能量需求，腫瘤細(xì)胞會(huì)盡可能多地獲取營養(yǎng)物質(zhì)，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的脂質(zhì)代謝水平紊亂。血脂在機(jī)體內(nèi)的主要生物學(xué)功能包括：①儲(chǔ)存能量；②維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性；③調(diào)節(jié)信息跨膜傳遞及代謝〔12〕，因此機(jī)體自身內(nèi)部的血脂代謝水平的變化往往與腫瘤有著密切的關(guān)系。研究〔13〕皆提示飲食和營養(yǎng)狀況與膀胱癌的發(fā)生有密切關(guān)系。大量攝入脂肪、膽固醇、油煎食品等高脂、高膽固醇飲食可能增加膀胱癌的發(fā)病危險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明血脂TG指標(biāo)是膀胱尿路上皮癌發(fā)生的正相關(guān)因素，而血脂HDL-C指標(biāo)是膀胱尿路上皮癌發(fā)生的負(fù)相關(guān)因素；高血脂TG狀態(tài)是影響膀胱尿路上皮癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；低血脂HDL-C狀態(tài)是影響膀胱尿路上皮癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素；而血脂代謝水平與膀胱尿路上皮癌患者的病理級(jí)別程度之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。