吳慶秋 王雅蓉 馬麗

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院特需科，寧夏銀川750004

動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥以往被視為是與衰老相關(guān)的兩種獨立疾病。然而，越來越多的證據(jù)提出了骨密度(bone mineral density，BMD)和動脈粥樣硬化之間與年齡無關(guān)的可能性。最近的一項薈萃分析［1］表明，BMD降低是女性出現(xiàn)腦卒中的危險因素。雖然已知顱外頸動脈粥樣硬化與BMD降低有關(guān)［2－3］，但并沒有關(guān)于BMD與顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)的數(shù)據(jù)，顱內(nèi)動脈粥樣硬化是缺血性卒中的一個眾所周知的危險因素［4］。顱內(nèi)前循環(huán)(AC)動脈和顱內(nèi)后循環(huán)(PC)動脈在許多方面是不同的。在解剖學(xué)上，PC動脈的口徑比AC動脈的口徑小［5］。因此，每分鐘大約有700 mL的血液流經(jīng)兩條頸內(nèi)動脈，而每分鐘有100～200 mL的血液流經(jīng)椎底動脈系統(tǒng)［6］。頸總動脈和頸內(nèi)動脈分叉形成較小的遠(yuǎn)端動脈(頸內(nèi)動脈和頸外動脈以及大腦中動脈和大腦中動脈)，而成對的椎動脈合并成一個較大的遠(yuǎn)端動脈(基底動脈)［6］。組織學(xué)上，PC中血管周圍交感神經(jīng)的濃度低于 AC［7］。此外，不同的危險因素與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的不同部位有關(guān)［8］。大腦中動脈粥樣硬化的危險因素是年齡較大和高血壓，其中顱內(nèi)椎動脈粥樣硬化的危險因素是無癥狀亞洲人群中的高脂血癥和冠心?。?］。本研究的目的是評估無卒中中國漢族女性人群中BMD降低與顱內(nèi)動脈粥樣硬化之間的關(guān)系。此外，對顱內(nèi)動脈粥樣硬化中的AC(大腦中動脈和顱內(nèi)頸動脈)和PC(基底動脈和顱內(nèi)椎動脈)與BMD相關(guān)性進(jìn)行了比較，因為不同部位顱內(nèi)動脈粥樣硬化的危險因素也不同［8］。

1 材料和方法

1.1 研究人群

研究人群為137名2015年6月至2018年4月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院特需科就診的年齡大于55歲的絕經(jīng)后女性患者。所有受試者均進(jìn)行了腦三維磁共振血管造影(MRA)檢測和脊柱進(jìn)行雙能X射線吸收測量掃描?；仡櫺苑治鍪茉囌哚t(yī)療記錄，37名受試者由于以下原因被排除:①先前中風(fēng)的存在;②沒有任何血壓的記錄;(3)缺乏標(biāo)準(zhǔn)實驗室檢測結(jié)果;④存在MRA中的假象。因此，本研究共納入100名受試者。

1.2 方法

1.2.1 信息采集:作為健康檢查的一部分，使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷來獲取有關(guān)病史的信息，包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心臟病、當(dāng)前使用藥物、絕經(jīng)狀態(tài)、飲酒和當(dāng)前吸煙習(xí)慣的存在。測量受試者血壓、身高和體重，計算體質(zhì)量指數(shù)。禁食過夜后于早晨獲得血液樣品以測量血清鈣、磷酸鹽、葡萄糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和肌酸酐。通過標(biāo)準(zhǔn)自動分析儀技術(shù)(Modular DP analyzer，Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)進(jìn)行實驗室測量。高血壓定義為140/90 mmHg以上或經(jīng)醫(yī)生診斷具有高血壓病史;糖尿病定義為空腹血糖濃度≥126 mg/dL或經(jīng)醫(yī)生診斷為有糖尿病史;高膽固醇血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇濃度≥160 mg/dL或總膽固醇濃度≥240 mg/dL;慢性腎病定義為腎小球濾過率＜60 mL(min·1.73 m2);如果年齡在60歲或以上，或報告有自然絕經(jīng)或行過雙側(cè)卵巢切除術(shù)，女性被定義為絕經(jīng)后;目前飲酒者被定義為在過去一周內(nèi)飲用一種或多種酒精飲料的參與者。

1.2.2 三維磁共振血管造影(MRA)檢查:腦三維磁共振血管造影(MRA)檢查均采用3.0 T磁共振系統(tǒng)(Sonata，Siemens，Erlangen，Germany)進(jìn)行。符合研究條件的顱內(nèi)動脈粥樣硬化必須位于顱內(nèi)頸動脈，中腦的水平部分，羅勒腋窩或顱內(nèi)椎體中。顱內(nèi)硬化的程度分為 5級:0級(正常，信號減少＜25%);1級(輕度狹窄，≤25%信號減少＜50%);2級(中度狹窄，信號減少≥50%);3級(嚴(yán)重狹窄，遠(yuǎn)端動脈信號存在引起的局灶性信號丟失)和4級(閉塞)［9］。本研究中使用的顱內(nèi)動脈粥樣硬化評定方案已在常規(guī)血管造影的對比研究中得到驗證［9］。前循環(huán)(AC)中動脈粥樣硬化程度最高的動脈硬化的等級被視為AC中動脈粥樣硬化的代表性等級。同樣的原理適用于PC中動脈粥樣硬化的代表性等級。為了分析的目的，將AC的代表性動脈粥樣硬化等級和PC的代表性動脈粥樣硬化等級分為三個動脈粥樣硬化等級組:0級動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化1級和2～4級動脈粥樣硬化。

1.2.3 骨密度檢測:使用Lunar DPXNT雙能X射線吸收儀(GE Health care Lunar，Madison，WI，USA)對受試者腰椎(L1～4)的 BMD(g/cm2)進(jìn)行測量。在質(zhì)量保證程序運行期間，每隔一天在掃描儀上測量BMD，并根據(jù)制造商的說明檢查其在預(yù)期值的0.03 g/cm2范圍內(nèi)，T值＜－1被定義為低骨量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

在AC中有和沒有顱內(nèi)動脈粥樣硬化的受試者之間比較人口統(tǒng)計學(xué)變量和血管危險因素，然后通過卡方檢驗、Fisher‘s精確檢驗或 Student’s t檢驗檢驗在PC中有和沒有顱內(nèi)動脈粥樣硬化。雙變量和多變量邏輯回歸模型中P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。低BMD保留在多變量模型中，無統(tǒng)計學(xué)意義。分別估計AC中顱內(nèi)動脈粥樣硬化和PC中顱內(nèi)動脈粥樣硬化的優(yōu)勢比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。Kruskal－Wallis檢驗用于確定動脈粥樣硬化等級組之間的差異，Jonckheere－Terpstra檢驗用于評估動脈粥樣硬化等級組的趨勢。對所有統(tǒng)計分析顯著性水平設(shè)定為P＜0.05。使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

表1列出了100名女性參與者的一般特征。受試者年齡范圍為55～75歲，顱內(nèi)動脈粥樣硬化中PC和AC患病率分別為64%和67%。顱內(nèi)動脈粥樣硬化中AC與女性患者的低BMD相關(guān)(表2)。顱內(nèi)動脈粥樣硬化中PC的女性血磷水平顯著升高，而T值顯著低于顱內(nèi)動脈粥樣硬化中無PC的女性，高脂血癥和低BMD在PC顱內(nèi)動脈粥樣硬化女性中更為常見，低BMD與PC中的顱內(nèi)動脈粥樣硬化顯著相關(guān)(表3)。在女性的多變量分析中，低BMD、高脂血癥和較高的血磷水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化中PC的存在有關(guān)(表4)。

表1 女性研究人群的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study population of females

表2 存在或不存在AC的血管危險因素Table 2 Vascular risk factors by the absence or presence of the AC

表3 PC中存在或不存的血管危險因素Table 3 Vascular risk factors by the absence or presence of the PC

表4 顱內(nèi)動脈粥樣硬化存在的Logistic回歸模型分析Table 4 Logistic regression model analyses for the presence of intracranial atherosclerosis

3 討論

本研究表明，低BMD與女性亞臨床顱內(nèi)PC和AC動脈粥樣硬化有關(guān)。另外，BMD與女性顱內(nèi)PC動脈粥樣硬化程度之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。這項研究結(jié)果與其他研究結(jié)果相似，表明BMD與顱外頸動脈粥樣硬化之間以及BMD與中風(fēng)之間密切相關(guān)［2－3］。許多因素可以影響骨骼和動脈的疾病發(fā)展。首先，有學(xué)者提出動脈粥樣硬化－脂質(zhì)－骨骼模型可以解釋低BMD和動脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)［10］。氧化低密度脂蛋白膽固醇促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致動脈壁礦化［11］。然而，在骨骼中，氧化的低密度脂蛋白膽固醇刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞經(jīng)歷脂肪形成而非成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨量減少［12］;其次，骨保護(hù)素是一種可溶性誘餌受體，可抑制核因子кB配體的受體激活劑，被認(rèn)為是骨代謝和動脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)因子［13］;第三，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素－1、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素－6可刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和成熟破骨細(xì)胞，從而增強(qiáng)再破壞作用。促炎細(xì)胞因子也在血管組織中產(chǎn)生，它們在動脈粥樣硬化中的作用是眾所周知的［14］。BMD與動脈粥樣硬化反向關(guān)聯(lián)的另一種解釋涉及內(nèi)皮功能，其通過釋放血管擴(kuò)張劑如一氧化氮在預(yù)防動脈粥樣硬化中具有重要作用［15］。

本次研究發(fā)現(xiàn)，低BMD和血磷與PC中的顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)，但與AC中的顱內(nèi)動脈粥樣硬化不相關(guān)，目前尚不清楚為什么低BMD與PC中顱內(nèi)動脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于AC。不同的常規(guī)血管危險因素與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的不同部位有關(guān)。與其他風(fēng)險因素一樣，BMD可能會產(chǎn)生不同的影響，具體取決于血管床的位置和類型。例如，在動脈粥樣硬化的多民族研究中，較低的BMD與較低的踝肱指數(shù)和較大的顱外頸內(nèi)動脈內(nèi)膜－內(nèi)側(cè)厚度相關(guān)，研究還表明，與女性計算機(jī)斷層掃描評估的腹主動脈鈣化評分相比，BMD與冠狀動脈鈣化評分的相關(guān)性更強(qiáng)［4］。目前尚不清楚本次研究在女性中觀察到的BMD與顱內(nèi)動脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)的原因。國外一項研究［16］中發(fā)現(xiàn)掌骨骨丟失與女性主動脈鈣化的進(jìn)展有關(guān);最近的一項分析顯示，BMD下降與女性卒中風(fēng)險增加有關(guān)［1］。

考慮到顱內(nèi)動脈粥樣硬化是中風(fēng)的重要危險因素，女性特有的激素特點可能與BMD和顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)的潛在病理生理學(xué)有關(guān)。雌激素缺乏是女性骨質(zhì)疏松癥和動脈粥樣硬化的一個眾所周知的危險因素［17］。在自然或手術(shù)絕經(jīng)后，女性心血管疾病的發(fā)病率增加［17］。雌激素的使用可以減少動物模型中動脈粥樣硬化斑塊的形成和年輕女性心血管疾病的發(fā)生［17］，同時抑制骨吸收和增加女性骨量。一些隨機(jī)臨床試驗［18］顯示，雌激素對年輕、健康的絕經(jīng)后婦女沒有預(yù)先存在的動脈粥樣硬化具有抗動脈粥樣硬化作用。雌激素對早期動脈粥樣硬化病變的有益作用是通過其對血漿脂質(zhì)譜、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、促炎細(xì)胞因子和骨保護(hù)素的影響來介導(dǎo)的［17］。此外，雌激素具有促進(jìn)血磷升高，而血磷升高與顱外頸動脈粥樣硬化和卒中風(fēng)險有關(guān)［19］。細(xì)胞外磷水平升高促進(jìn)血管鈣化的多種信號通路，包括鈣化抑制劑減少、細(xì)胞外基質(zhì)降解增加、成骨分化和血管平滑肌細(xì)胞凋亡以及囊泡釋放［14］。有趣的是，這項研究表明，血磷水平與顱內(nèi)動脈粥樣硬化之間以及BMD與顱內(nèi)動脈粥樣硬化之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。礦物質(zhì)代謝的異常調(diào)節(jié)可以解釋BMD與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的負(fù)相關(guān)性以及該關(guān)聯(lián)中的性別差異。

本次研究也有一定的局限性。首先，在一個時間點測量BMD和顱內(nèi)動脈粥樣硬化，這限制了因果關(guān)系的結(jié)論;其次，從單個骨骼部位評估BMD。在老年參與者中，由于骨關(guān)節(jié)炎的改變，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋脊柱骨密度;第三，是通過年齡和絕經(jīng)狀態(tài)間接估計女性的雌激素缺乏;第四，缺乏足夠的處方和依從性數(shù)據(jù)、劑量、治療持續(xù)時間或雌激素、黃體酮、糖皮質(zhì)激素的類型。此外，還沒有骨質(zhì)疏松癥和骨骼健康的其他標(biāo)志物(甲狀旁腺、甲狀腺素、維生素D和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物);第五，大多數(shù)參與者都是沒有中風(fēng)的中老年女性，結(jié)果可能與骨質(zhì)疏松或嚴(yán)重顱內(nèi)動脈粥樣硬化患病率較高的其他人群有所不同。

綜上，本研究顯示絕經(jīng)后女性低腰椎BMD與顱內(nèi)PC和AC動脈粥樣硬化之間存在顯著關(guān)聯(lián)。