沈 軍， 趙 超

1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 感染傳染科， 上海 201102；2 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室， 上海 200032

乙型肝炎疫苗接種，是全球最終消滅乙型肝炎的最有效方法[1-5]。我國(guó)的乙型肝炎疫苗工作，取得了舉世矚目的成就，乙型肝炎疫苗覆蓋率達(dá)99%以上，其中最重要的環(huán)節(jié)是對(duì)母親為HBV陽(yáng)性的新生兒主被動(dòng)聯(lián)合免疫方案，減少了大量圍產(chǎn)期感染病例，至2014年我國(guó)5歲以下兒童HBsAg陽(yáng)性率僅為0.3%[6]。然而國(guó)內(nèi)目前乙型肝炎每年報(bào)告的病例數(shù)約100萬(wàn)例[6-8]，慢性HBV感染者約7000萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎患者2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例；并且5%～10%的個(gè)體對(duì)現(xiàn)有疫苗無(wú)應(yīng)答[1-2,9]；同時(shí)部分兒童完成系列接種并產(chǎn)生保護(hù)抗體后，隨時(shí)間推移抗體水平逐漸下降至10 mU/ml以下；因此，有乙型肝炎暴露高度危險(xiǎn)和特殊兒童仍存在感染風(fēng)險(xiǎn)；我國(guó)兒童乙型肝炎疫苗接種工作存在進(jìn)一步可加強(qiáng)的空間。

1 針對(duì)暴露高度危險(xiǎn)、特殊和免疫失敗兒童的乙型肝炎疫苗接種問題

1.1 進(jìn)一步明確和細(xì)化兒童乙型肝炎疫苗接種策略

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳印發(fā)的國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明(2016年版)[10]，可以明確：所有新生兒都應(yīng)接種乙型肝炎疫苗，不管母體HBsAg情況。一般在嬰兒出生后當(dāng)天、1月齡和6月齡，接種3劑(即0、1、6方案)。

危重癥新生兒，如極低出生體重兒、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，若母親無(wú)HBV感染證據(jù)，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗，第2劑乙型肝炎疫苗和第3劑乙型肝炎疫苗可在2月齡(或與第1劑間隔≥28 d)和6月齡接種。完成基礎(chǔ)免疫后，一般無(wú)需檢測(cè)抗體生成情況。

若母親HBsAg陽(yáng)性或不詳，采取主被動(dòng)聯(lián)合免疫，即出生后12 h內(nèi)，在2個(gè)不同部位對(duì)新生兒同時(shí)給予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(100 U)。第2劑乙型肝炎疫苗需與第1劑間隔≥28 d，第3劑與第2劑間隔≥60 d。第3劑1～2個(gè)月后進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。

參照2015年世界衛(wèi)生組織(WHO)慢性乙型肝炎指南[1]、2015年加拿大疫苗咨詢委員會(huì)建議[2]、2017年WHO立場(chǎng)文件[4]、2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南[5]、UpToDate臨床顧問在線數(shù)據(jù)庫(kù)[9]，進(jìn)一步明確和細(xì)化如下。

1.1.1 新生兒的處理 明確以出生體質(zhì)量2 kg為界限，若母親無(wú)HBV感染證據(jù)，出生體質(zhì)量≥2 kg，按0、1、6方案。<2 kg嬰兒，如嬰兒一般狀況良好，可在出院時(shí)或1月齡接種第1劑，在2月齡(或與第1劑間隔≥28 d)和6月齡分別接種第2劑和第3劑。若母親HBsAg陽(yáng)性或不詳或存在其他HBV感染證據(jù)(HBV DNA陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、已知慢性乙型肝炎感染)，均采取主被動(dòng)聯(lián)合免疫：出生后12 h內(nèi)，在2個(gè)不同部位對(duì)新生兒同時(shí)給予乙型肝炎疫苗和HBIG(100 U)；出生后12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗后，需再接種3劑(共4劑)，分別在1月齡、2月齡和7月齡接種。UpToDate臨床顧問在線數(shù)據(jù)庫(kù)中建議：分別在1月齡、2～3月齡和6月齡，或2月齡、4月齡和6月齡接種。

1.1.2 嬰兒隨訪檢測(cè)HBsAg和HBsAg抗體 母親HBsAg陽(yáng)性或存在其他HBV感染證據(jù)，建議完成第3劑乙型肝炎疫苗1～2個(gè)月后進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。9月齡內(nèi)由于存在HBIG會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，存在一過性HBsAg的可能[9-10]。

1.1.3 嬰兒接種疫苗的選擇及疫苗互換性問題 所有嬰兒的第1劑乙型肝炎疫苗均為單價(jià)疫苗，其后部分嬰兒因各種原因會(huì)自費(fèi)接種進(jìn)口乙型肝炎聯(lián)合疫苗(DTaP、Hib、IPV、甲型肝炎聯(lián)合疫苗)，這些嬰兒可能會(huì)共接種4劑乙型肝炎疫苗(因DTaP和IPV疫苗在2月齡、4月齡和6月齡接種)，增加了1劑乙型肝炎疫苗，但其免疫效果基本與單獨(dú)接種3劑單價(jià)乙型肝炎疫苗相同；如果母親無(wú)HBV感染證據(jù)，完成系列接種后，嬰兒無(wú)需檢測(cè)抗體生成情況。

盡量使用同一廠家生產(chǎn)的疫苗，特別是系列接種的前3劑。如原有疫苗無(wú)法獲得，或不清楚，按現(xiàn)可獲得乙型肝炎疫苗接種。目前的研究提示，用不同生產(chǎn)商出品的乙型肝炎疫苗完成基礎(chǔ)免疫系列接種，疫苗的安全性或免疫原性無(wú)不良影響。接種劑量按照疫苗說明書進(jìn)行。

1.1.4 補(bǔ)種問題 如需補(bǔ)種乙型肝炎疫苗，可按照國(guó)家乙型肝炎疫苗免疫程序進(jìn)行補(bǔ)種。個(gè)別嬰兒生后因各種原因未接種或未完成乙型肝炎疫苗3劑的全程接種；偶有未知或不確定疫苗接種狀態(tài)；一部分嬰幼兒或兒童血清學(xué)檢查結(jié)果無(wú)充分免疫應(yīng)答或抗體逐漸降至保護(hù)性水平以下(抗-HBs<10 mU/ml)；或懷疑既往接種不規(guī)范：兩劑的接種間隔時(shí)間過短(第1劑和第2劑的接種間隔<4周；第2劑和第3劑的接種間隔<8周；或第1劑和第3劑的接種間隔<16周)；出生后3劑基礎(chǔ)免疫系列接種最后一劑的時(shí)間早于24周齡；原有接種方法和(或)部位不正確：非肌肉注射，在大腿前外側(cè)或三角肌以外部位接種。

對(duì)錯(cuò)過接種的兒童，無(wú)需重新開始整個(gè)乙型肝炎疫苗接種程序，也無(wú)需增加額外劑量，進(jìn)行補(bǔ)種即可。例如首劑接種后中斷或錯(cuò)過時(shí)間，盡快接種第2劑，至少間隔2個(gè)月后接種第3劑；如第2劑接種后中斷或錯(cuò)過時(shí)間，盡快接種第3劑即可。

其余需補(bǔ)種兒童，建議補(bǔ)種方案有2種：再次接種1劑后，1～2個(gè)月進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)；或完成3劑基礎(chǔ)免疫系列接種后，1～2個(gè)月進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。

補(bǔ)種疫苗劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，或20 μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細(xì)胞重組乙型肝炎疫苗。

1.2 特殊兒童乙型肝炎疫苗接種 免疫功能受損(包括HIV感染、使用激素或免疫抑制劑)、造血干細(xì)胞移植、器官移植等患兒，可能對(duì)乙型肝炎疫苗產(chǎn)生的免疫應(yīng)答減弱。建議在接種最后1劑基礎(chǔ)乙型肝炎疫苗系列后1～2個(gè)月，或在補(bǔ)種后1～2個(gè)月，進(jìn)行血清學(xué)檢查(抗-HBs)來(lái)確定是否需要復(fù)種?？?HBs<10 mU/ml嬰幼兒或兒童需加強(qiáng)接種。

國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)對(duì)特殊兒童乙型肝炎疫苗接種劑量的最佳推薦。建議可按照正常基礎(chǔ)免疫程序劑量10 μg接種。根據(jù)2017年WHO乙型肝炎疫苗立場(chǎng)文件[4]，兒童疫苗一般含5～10 μg的HBsAg，成人疫苗一般含10～20 μg的HBsAg，在免疫移植和透析成人中的劑量為40 μg，嬰幼兒、兒童和青少年劑量應(yīng)是成人劑量的50%以下。以此，在18周歲以下特殊嬰幼兒、兒童、青少年中，乙型肝炎疫苗的基礎(chǔ)免疫和加強(qiáng)免疫可按比例提高為10～20 μg。由于目前在意外接種成人劑量乙型肝炎疫苗的兒童中，并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，20 μg(較現(xiàn)有基礎(chǔ)免疫劑量增加1倍)的劑量能否增加特殊兒童的保護(hù)性抗體產(chǎn)生率，有待更多的證據(jù)。

部分特殊兒童，如短期內(nèi)手術(shù)、器官移植、免疫抑制治療、抗-HBs<10 mU/ml兒童，能否參考成人乙型肝炎加速初次免疫程序：即以基礎(chǔ)免疫劑量，注射程序?yàn)?(初次接種日期)、1(初次接種后1個(gè)月)、2(初次接種后2個(gè)月)，并于初次接種后12個(gè)月進(jìn)行第4次加強(qiáng)免疫，共4次；成人乙型肝炎快速免疫保護(hù)：即以基礎(chǔ)免疫劑量，注射程序?yàn)?(初次接種日期)、7(初次接種后7 d)、21(初次接種后21 d)，并于初次接種后12個(gè)月進(jìn)行第4次加強(qiáng)免疫，共4次。特殊兒童人群中的加速初次免疫程序和快速免疫保護(hù)方案，需要更多的探索。

1.3 免疫失敗兒童乙型肝炎疫苗接種的探索 5%～10%的個(gè)體對(duì)現(xiàn)有疫苗無(wú)應(yīng)答；有乙型肝炎暴露高度危險(xiǎn)兒童，是乙型肝炎易感人群。無(wú)應(yīng)答者可能是因遺傳原因而缺乏應(yīng)答的健康個(gè)體，也可能是有慢性腎病和免疫抑制狀態(tài)等基礎(chǔ)疾病、接受血液透析的患者。在UpToDate臨床顧問中，推薦已經(jīng)開始血液透析或免疫功能受損的成人患者采用更大劑量的疫苗。

目前，UpToDate臨床顧問對(duì)于所有基礎(chǔ)乙型肝炎疫苗系列接種后抗-HBs應(yīng)答不充分的健康個(gè)體，推薦額外接種1次或多次。在額外接種1劑后，15%～25%的個(gè)體有充分抗體應(yīng)答；而額外接種3劑后，50%的個(gè)體有充分抗體應(yīng)答；建議重復(fù)給予3劑并在2～3個(gè)月后復(fù)查。仍無(wú)法產(chǎn)生應(yīng)答的個(gè)體，不建議進(jìn)一步接種疫苗，需查HBsAg以除外已存在感染。有學(xué)者認(rèn)為可適當(dāng)加大劑量或更換疫苗品種，但需要更多的探索[9,11]。

完成系列接種并產(chǎn)生保護(hù)抗體后，一般認(rèn)為疫苗的保護(hù)效應(yīng)估計(jì)可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)30年，隨著時(shí)間推移，抗-HBs水平逐漸下降至10 mU/ml以下，但疫苗仍可保護(hù)接種者不感染HBV，原因是記憶細(xì)胞的激發(fā)(能夠在病毒攻擊時(shí)引發(fā)回憶應(yīng)答)和長(zhǎng)期的細(xì)胞免疫仍存在[1-2]，然而部分兒童依然存在被急性感染的風(fēng)險(xiǎn)(可能來(lái)自不同毒株)。筆者在臨床中遇到已經(jīng)完成基礎(chǔ)系列接種且在接種后數(shù)年內(nèi)存在抗-HBs有效保護(hù)，但后來(lái)可能因?yàn)榧彝?nèi)暴露而發(fā)生急性感染的數(shù)名兒童。

國(guó)外有研究在對(duì)乙型肝炎疫苗接種后產(chǎn)生充分抗-HBs應(yīng)答但仍感染HBV的嬰兒中，發(fā)現(xiàn)了HBV S基因突變株。在免疫壓力[乙型肝炎疫苗和(或)HBIG]下，母體體內(nèi)HBV進(jìn)化產(chǎn)生S基因突變株，且突變株具有傳染性，導(dǎo)致嬰兒接種疫苗產(chǎn)生的抗-HBs不能有效保護(hù)S基因突變株HBV感染。在所有已接種乙型肝炎疫苗的嬰兒中，不足5%存在這些突變株，只有10%～40%的疫苗接種失敗可歸咎于HBV S基因突變株[9,12-13]。但不應(yīng)因擔(dān)憂疫苗導(dǎo)致S基因突變株而改變或延誤疫苗接種，常規(guī)乙型肝炎疫苗接種的益處仍非常明顯。有必要持續(xù)監(jiān)測(cè)突變株的流行率及常規(guī)疫苗的保護(hù)效力，并進(jìn)一步研制效力更高且能規(guī)避此類突變的新疫苗。

2 其他涉及我國(guó)兒童乙型肝炎疫苗接種的問題

2.1 加強(qiáng)國(guó)產(chǎn)聯(lián)合疫苗的研發(fā) 目前國(guó)產(chǎn)單價(jià)乙型肝炎疫苗是我國(guó)主要使用的乙型肝炎疫苗(表1)，并納入國(guó)家計(jì)劃免疫程序和免費(fèi)疫苗。乙型肝炎疫苗可與甲型肝炎、白喉、破傷風(fēng)類毒素、無(wú)細(xì)胞百日咳、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗聯(lián)合，組成聯(lián)合疫苗。多價(jià)疫苗的免疫原性與單價(jià)疫苗相似，能減少接種次數(shù)，從而提高依從性。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)聯(lián)合疫苗上市，需努力研發(fā)適合中國(guó)兒童病原學(xué)特征、疫苗政策和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的國(guó)產(chǎn)聯(lián)合疫苗。

2.2 兒科臨床參與兒童疫苗接種的探討 兒科臨床對(duì)兒童感染性疾病的理解和感知，可以幫助疫苗的研發(fā)和推廣。如筆者所在科室前輩曾協(xié)助國(guó)家有關(guān)部門對(duì)國(guó)產(chǎn)麻疹、脊髓灰質(zhì)炎疫苗的研發(fā)；設(shè)立國(guó)內(nèi)首家由兒科醫(yī)生咨詢并接種的乙型肝炎疫苗門診，并開展系列乙型肝炎疫苗阻斷研究，為乙型肝炎疫苗推廣做出了一定的貢獻(xiàn)[15-16]。因此，可以鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)兒科臨床適當(dāng)參與兒童疫苗接種實(shí)施和疫苗的研發(fā)，臨床和有關(guān)疫苗研發(fā)及政策制定部門進(jìn)一步合力與互動(dòng)，可能有助于進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)兒童乙型肝炎疫苗接種工作，也可在乙型肝炎疫苗接種途徑探索等方面，為兒童提供更多實(shí)踐數(shù)據(jù)[17]。

表1 國(guó)內(nèi)使用乙型肝炎疫苗的生產(chǎn)廠家和接種對(duì)象[14]