趙海君，盧靜，張皙卉，邢曉媛

45，X/46，XY是一種罕見的性染色體異常嵌合導(dǎo)致性腺發(fā)育異常的疾病。主要與Y染色體微缺失、性別決定基因SRY以及其他性別決定基因的突變或調(diào)節(jié)異常有關(guān)[1]。臨床表現(xiàn)為從女性生殖器模糊到男性無精子癥等一系列癥狀和體征。外周血染色體核型中異常核型嵌合比例與臨床表現(xiàn)之間沒有明顯相關(guān)性，文獻(xiàn)很少報道45，X/46，XY嵌合型患者具有生育能力。本文就臨床上發(fā)現(xiàn)的1例45，X/46，XY嵌合型性腺發(fā)育不良女性患者予以詳細(xì)報道，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以增加對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者 19歲，社會性別為女性，未婚，因原發(fā)閉經(jīng)、咨詢婚姻生育問題，于2018年8月6日就診?；颊哂?998年出生，陰道順產(chǎn)。出生時母親年齡26歲。本次妊娠為母親在服裝廠車間工作1年后自然妊娠，妊娠前后未補(bǔ)充葉酸。早孕期（停經(jīng)30～40 d）曾有感冒發(fā)熱用藥史（具體不詳）。孕4個月余至分娩均在煤廠工作。孕期于當(dāng)?shù)貍€體門診定期檢查，孕4個月余曾咨詢B型超聲（B超）醫(yī)師胎兒性別，未告知，但告知胎兒外生殖器未見明顯異常。后足月于家中分娩，出生體質(zhì)量約2～2.5 kg。約7歲時發(fā)現(xiàn)身材矮小，7～8歲身高僅似4～5歲幼兒，訴語言、運(yùn)動、智力等與同齡人類似。15～16歲約1米高，近2年（17～19歲）身高有增長。現(xiàn)身高148.5 cm，體質(zhì)量43.5 kg。上學(xué)至19歲，中專學(xué)歷。至今無月經(jīng)來潮，擬結(jié)婚面臨生育問題前來就診。家族史：患者父母及1個弟弟均身體健康，弟弟染色體正常。否認(rèn)父母近親結(jié)婚，否認(rèn)家族類似病史及其他遺傳病史。查體：后發(fā)際線低，眉毛頭發(fā)濃密，頸部略短，伴不明顯之頸蹼，雙耳部位均見多個耳前耳贅；雙乳房及乳頭未發(fā)育，前胸腹部及背部上方可見多發(fā)痣；手指長，骨節(jié)明顯，無手掌肥厚及手指短粗現(xiàn)象，輕度肘外翻。婦科查體示：女性外陰，幼稚型，淺粉色，無明顯色素沉著，陰蒂偏大，陰毛稀疏，僅位于雙側(cè)大陰唇處，陰阜處未見陰毛發(fā)育，小陰唇偏小，陰道外口小，稍潮紅，長約7 cm，子宮體小。肛診示：盆腔空虛，中央可觸及一橫行皺褶。

輔助檢查：抗苗勒管激素（AMH）0.597 ng/mL。性激素：卵泡刺激素（FSH）59.49 mIU/mL，黃體生成激素（LH）25.48 mIU/mL，雌二醇（E2）34.74 pg/mL，睪酮（T）0.699 ng/mL，孕酮（P）1.352 ng/mL，垂體泌乳素（PRL）435.61μIU/mL。腹部超聲：盆腔內(nèi)可見似子宮體回聲，大小約2.1 cm×1.1 cm×0.9 cm，輪廓清，肌壁回聲均勻，內(nèi)膜顯示不清，考慮始基子宮，未探及雙側(cè)卵巢回聲。中下腹部計算機(jī)斷層掃描（CT）示：子宮體積明顯小，兩側(cè)附件區(qū)顯示欠清，中下腹未見明顯異常。盆腔磁共振成像（MRI）：女性生殖系統(tǒng)畸形，掃描范圍內(nèi)見左腎囊腫。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)G顯帶分析，分辨率為320～400條帶水平，染色體核型為45，X[40]/46，XY[20]（見圖1、圖2）。

圖1 45，X染色體核型圖

手術(shù)治療：2018年12月14日行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中見盆腔中央條索狀肌性結(jié)構(gòu)，長5 cm，中間稍增粗寬約1.5 cm，緊貼盆壁向兩側(cè)延伸，似輸卵管樣結(jié)構(gòu)，分別長6 cm，末端似小傘樣結(jié)構(gòu)。左側(cè)可見一長條形性腺樣結(jié)構(gòu)，約2 cm×0.3 cm，灰白色。右側(cè)可見一似性腺結(jié)構(gòu)，約1 cm×1 cm×0.8 cm，部分淡黃色，部分灰白色。行腹腔鏡下始基子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件（性腺？）切除術(shù)。術(shù)中沿闊韌帶電凝并切除條索狀肌性結(jié)構(gòu)，未見明顯的宮頸結(jié)構(gòu)。標(biāo)本肉眼所見：始基子宮？1.5 cm×1 cm。左側(cè)長條形性腺樣結(jié)構(gòu)2 cm×0.3 cm，灰白色。右側(cè)性腺1 cm×1 cm×0.8 cm，部分灰白色，部分淡黃色，縱行切開見其內(nèi)為質(zhì)軟淡粉色疏松結(jié)構(gòu)。術(shù)后病理：可見輸卵管、卵巢組織；局灶肌層增厚，腔內(nèi)無上皮，可疑始基子宮。免疫組織化學(xué)：CD117（+），甲胎蛋白（AFP，-），CD30（+），上皮膜抗原（EMA，-），Ki67（-），婆羅雙樹樣基因4（SALL4，-），胎盤堿性磷酸酶（PLAP，局灶+），OCT3/4（+），D2-40（-）。診斷為45，X/46，XY混合性性腺發(fā)育不良。術(shù)后給予雌激素對癥治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育，適當(dāng)補(bǔ)充鈣等預(yù)防骨質(zhì)疏松，并積極預(yù)防其他并發(fā)癥?；颊哂幸欢ǔ潭鹊年幍腊l(fā)育，婚后可完成正常的性生活，但由于卵巢生殖功能喪失，一般不能完成生育功能。

2 討論

圖2 46，XY染色體核型圖

2.1 45，X/46，XY臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制 性染色體異常是導(dǎo)致人類胚胎性分化異常的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，大約占41%，45，X/46，XY嵌合體導(dǎo)致的性腺發(fā)育不良在臨床較少見，發(fā)病率為1/50 000～1/100 000，表現(xiàn)為不同程度的性發(fā)育異常及身材矮小[2]。45，X/46，XY混合性性腺發(fā)育不良患者診斷年齡相差很大，從產(chǎn)前到成人不等。在青春期就診的原因主要是原發(fā)性閉經(jīng)和青春期延遲，在成年人主要是繼發(fā)性閉經(jīng)或不孕[3]?；颊呖梢员憩F(xiàn)為女性也可為男性，女性患者常有外生殖器幼稚、身材矮小，男性患者一般為無精子癥[4]。臨床表現(xiàn)為Turner綜合征的患者中約2%～5%核型為45，X/46，XY[5]。

45，X/46，XY嵌合體患者因體內(nèi)含有Y染色體的細(xì)胞株，外生殖器可以表現(xiàn)為不同程度的男性化或女性外觀。45，X/46，XY嵌合體的形成與胚胎早期細(xì)胞分裂過程中Y染色體的不分離有關(guān)[6]。本例患者外生殖器發(fā)育幼稚，陰蒂偏大，考慮發(fā)育過程中可能受到過促使向男性表型發(fā)育的因素影響。

如果出現(xiàn)SRY基因變異失活也會導(dǎo)致原始性腺不能分化為睪丸，外生殖器表現(xiàn)為女性外觀。文獻(xiàn)報道，45，X/46，XY患者的Y染色體存在缺失或重復(fù)等異常[7-8]。45，X細(xì)胞株缺少第2條X染色體，可致卵巢不能充分發(fā)育而出現(xiàn)條索狀性腺。本例患者可見始基子宮，未發(fā)現(xiàn)明顯卵巢回聲。

X染色體上存在決定身高的矮小同源盒基因（SHOX），位于Xp11～Xp22區(qū)域。如果所在染色體片段單體、部分單體或缺失，可導(dǎo)致SHOX基因單倍劑量不足或缺乏，而嵌合體患者的嵌合比例不同也會影響SHOX基因表達(dá)，患者可出現(xiàn)身材矮小、骨骼畸形等癥狀[9-11]。本例患者身材偏矮小，不到150 cm，且有輕度肘外翻。

2.2 45，X/46，XY與性腺惡變 45，X/46，XY性腺發(fā)育不良患者因體內(nèi)含有Y染色體，需警惕性腺惡變風(fēng)險，發(fā)生率約為15%～20%[12]，主要是性腺母細(xì)胞瘤。董紅等[13]報道了6例45，X/46，XY女性患者，B超未見子宮或始基子宮，雙側(cè)卵巢顯示不清，行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)，2例病理提示為性腺母細(xì)胞瘤。范舒旻等[14]也報道了10例45，X/46，XY患者，其中5例為女性，5例為男性。5例女性患者中有3例超聲未探及雙側(cè)卵巢，但活檢病理仍發(fā)現(xiàn)1例為雙側(cè)睪丸發(fā)育不良，且一側(cè)睪丸局部為性腺母細(xì)胞瘤。因此超聲未探及卵巢者仍不能除外性腺惡變風(fēng)險。對于本例患者，雖然腹部CT和盆腔超聲均未發(fā)現(xiàn)睪丸或類似的組織，但仍不能完全除外性腺惡變可能，因此建議患者進(jìn)一步剖腹探查，活檢病理未發(fā)現(xiàn)惡變。

2.3 45，X/46，XY生育問題 45，X/46，XY嵌合體患者由于性腺發(fā)育不良，常常不具有生育功能。文獻(xiàn)報道此類患者若為男性，常常表現(xiàn)為無精子癥，不具有生育能力[15]，少部分表現(xiàn)為少弱精子癥，偶有報道45，X/46，XY患者自然生育，后代均正常[16]。表型為女性的45，X/46，XY患者自然受孕率很低（2%～8%），患者一般有原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕等表現(xiàn)，且絕大多數(shù)會發(fā)展為卵巢衰竭[17]。在卵巢功能尚存時采取卵巢組織冷凍或可為此類患者保存生育力的一種嘗試。

綜上所述，45，X/46，XY嵌合體所致性腺發(fā)育不良可導(dǎo)致女性嚴(yán)重的性腺發(fā)育異常及身材矮小等，且有性腺組織惡變風(fēng)險。但目前尚無根治方法，因此提倡優(yōu)生優(yōu)育，做好產(chǎn)前診斷，盡可能早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，改善癥狀，預(yù)防惡變，改善患者生活質(zhì)量。未來隨著病例數(shù)量的積累和檢測技術(shù)的發(fā)展，會增加對45，X/46，XY嵌合體發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療和遺傳等方面的了解，從而做出對此類患者更好的診療和預(yù)防措施。