張國明 田婭

隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療水平的不斷提升，近幾年針對眼科疾病的治療有了快速發(fā)展，但是大多數(shù)治療方法仍無法改善患者視力。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑的出現(xiàn)有望提高患者的視力，該類藥物主要包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普(Aflibercept)、康柏西普。阿柏西普是通過重組DNA技術(shù)由中國倉鼠卵巢(Chinese hamsters ovary，CHO)K1細(xì)胞生產(chǎn)的融合同源二聚體糖蛋白。目前，阿柏西普和康柏西普作為兩種最新的抗VEGF類藥物，均屬于VEGF重組誘餌受體，具有相似的分子作用機(jī)制和藥理學(xué)特性，對VEGF具有高特異性和親和力，被廣泛應(yīng)用于眼科疾病的治療，并取得較好療效，為國內(nèi)視力受到嚴(yán)重威脅的患者提供了較好的治療方案。本文就阿柏西普在視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜疾病中的療效、應(yīng)用前景以及局限性進(jìn)行論述。

1 阿柏西普及其作用機(jī)制

阿柏西普是由血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)胞外結(jié)構(gòu)域(即VEGFR1 Ig2區(qū)和VEGFR2 Ig3區(qū))與人免疫球蛋白G1的Fc段相結(jié)合的一種重組蛋白，具有半衰期長、與VEGF-A受體親和性高及抑制新生血管形成等特征[1-2]。VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)，是目前公認(rèn)的促血管生成性細(xì)胞因子，其主要作用在于促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖及遷移，并增加組織內(nèi)血管通透性，在生理性與病理性血管形成過程中扮演重要角色[3-4]。阿柏西普作為一種新型的VEGF抑制劑，其與VEGF-A的結(jié)合力是同類抗VEGF藥物如雷珠單抗、貝伐單抗的數(shù)十倍[5]。研究表明，VEGF與眼科視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管疾病，如老年性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)[6]、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[7]、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)[8]以及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)[9]的發(fā)生發(fā)展、病理轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，VEGF可誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成，增加血管內(nèi)皮的通透性，導(dǎo)致滲出、出血及炎癥等病理改變，嚴(yán)重威脅患者視功能。而阿柏西普可通過特異性地廣泛結(jié)合VEGF-A所有亞型和PLGF等VEGF家族及大多數(shù)促血管生成細(xì)胞因子，抑制VEGF家族與天然VEGFR的結(jié)合與激活，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，降低血管通透性，達(dá)到治療脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的效果[10]。近年來，由拜耳公司生產(chǎn)的商品名為艾力雅(Eylea，主要成分為阿柏西普)的藥物，已在全球100多個(gè)國家獲準(zhǔn)上市，該藥適用于DME、AMD、RVO以及病理性近視性脈絡(luò)膜新生血管(myopic choroid neovascularization，mCNV)等所致的視功能損害。

2 阿柏西普的臨床應(yīng)用

2.1 阿柏西普治療AMDAMD是50歲以上人群較常見的一種黃斑退行性疾病，病變主要累及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，導(dǎo)致患者中心視力喪失，近年來，AMD患病率不斷上升，是老年人主要致盲眼病之一[11-12]。AMD早期癥狀不明顯，該期黃斑區(qū)病變?nèi)菀妆缓鲆暎煌砥贏MD主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜下血管萎縮和新生血管形成等特征性病變[13]。目前，VEGF是CNV形成的重要介質(zhì)的觀點(diǎn)已達(dá)成共識，因此，抗VEGF藥作為新的藥物靶點(diǎn)，成為治療新生血管性AMD(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)的一線治療藥物。2011年，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)了由Regeneron公司研發(fā)的Eylea(阿柏西普眼內(nèi)注射溶液)治療nAMD，該藥對VEGFR高度親和，且玻璃體內(nèi)注射后半衰期長，因而具有降低成本和減少注射頻率的優(yōu)勢[14]。2018年5月，拜耳公司宣布國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Eylea用于治療nAMD，為AMD患者提供了更好的治療選擇。

關(guān)于阿柏西普治療AMD的近期療效評價(jià)和預(yù)后，目前已有大量的臨床試驗(yàn)研究。在阿柏西普治療有黃斑下活動(dòng)性CNV 的AMD 患者的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表明[15-16]，阿柏西普可減少患者中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)或病變處視網(wǎng)膜厚度(lesion thickness，LT)，進(jìn)而減輕水腫、改善病變體積，提高最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，且玻璃體內(nèi)注射阿柏西普安全效能高，藥物并發(fā)癥少。Braimah 等[17]通過對貝伐單抗和雷珠單抗治療nAMD回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗和雷珠單抗對nAMD患者治療敏感性差，對該類敏感性差的患者改用玻璃體內(nèi)注射阿柏西普，可明顯減少藥物注射次數(shù)，且藥物治療效果較好，安全性能高。Kim 等[18]在一項(xiàng)回顧性研究中對比分析了玻璃體內(nèi)注射阿柏西普與雷珠單抗治療AMD后短期內(nèi)患者脈絡(luò)膜厚度的變化情況，隨訪至3個(gè)月時(shí)，阿柏西普治療組和雷珠單抗治療組脈絡(luò)膜厚度分別由治療前的(277.5±119.1)μm改善至(254.7±114.5)μm和(255.3±103.9)μm 改善至(242.9±104.8)μm，表明阿柏西普在改善AMD患者脈絡(luò)膜厚度方面相比同類抗VEGF藥更具優(yōu)勢。同時(shí)，康柏西普治療AMD的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普可改善患者BCVA，減少CRT以及CNV的面積，進(jìn)一步說明阿柏西普和康柏西普治療AMD可能達(dá)到類似的治療效果[19]。綜上所述，阿柏西普作為治療AMD的一種新型藥物，因具有半衰期長、安全、有效的優(yōu)勢，故相對其他抗VEGF藥物能維持更長時(shí)間的眼內(nèi)的藥物濃度，進(jìn)而減少注射頻次，避免頻繁注藥所致眼部不適和意外發(fā)生，并且減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.2 阿柏西普治療DMEDME是造成糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者視力損害的重要原因，嚴(yán)重影響糖尿病患者生活質(zhì)量。由于血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，視網(wǎng)膜中心血管滲漏、黃斑區(qū)積液，導(dǎo)致患者中心視力模糊、視物變形、BCVA降低。DME主要通過激光和抗炎治療，其局限在于患者視力改善不明顯且并發(fā)癥較多?？筕EGF藥物，如雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普等的發(fā)現(xiàn)，給DME患者帶來較好的治療效果，其主要通過抑制VEGF通路的激活，從而在改善和穩(wěn)定DME患者視力方面具有里程碑性的意義，進(jìn)一步成為治療DME的一線藥物[20-21]。

Lukic等[22]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中納入92例(102眼)DME患者，接受玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物制劑阿柏西普，經(jīng)過為期5個(gè)月注射治療(平均注藥頻次為6.92次)后，隨訪1 a結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均視力由59.7(16.1個(gè)字母)改善為69.6(15.2個(gè)字母)、平均黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)由431 μm降為306 μm，而平均黃斑體積由9.53 mm3減少為8.43 mm3，說明玻璃體內(nèi)注射阿柏西普可顯著提高DME患者視力，并改善解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。Shimizu等[23]回顧性對比分析2014年至2015年間玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療40例(46眼)DME患者和玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療36例(49眼)DME患者的BCVA和CMT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿柏西普治療組患者的BCVA均值明顯高于雷珠單抗治療組，且經(jīng)玻璃體內(nèi)注射阿柏西普和雷珠單抗治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月DME患者的CMT均值顯著下降；而對玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療后未見好轉(zhuǎn)的AMD患者改為阿柏西普治療后，發(fā)現(xiàn)阿柏西普對雷珠單抗難治性DME患者有一定的治療效果；說明玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療DME對BCVA的改善可能會(huì)穩(wěn)定更久，并且能降低雷珠單抗難治性DME患者的CMT。Ibrahim等[24]通過前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普治療其他抗VEGF藥物療效欠佳的42例(42眼)DME患者在改為阿柏西普單次給藥后，第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月DEM患者的最小分辨角基線對數(shù)視力由(0.87±0.23)logMAR分別改善至(0.62±0.29)logMAR、(0.56±0.34)logMAR、(0.46±0.35)logMAR，平均基線黃斑中心凹厚度由(451.57±107.09)μm 分別下降至(346.52±79.03)μm、(328.24±81.98)μm、(313.71±85.79)μm，進(jìn)一步說明玻璃體內(nèi)注射阿柏西普可暫時(shí)改善DME患者視力和視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)。Cai等[25]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿柏西普和康柏西普均能安全有效地改善DME患者癥狀，減輕黃斑水腫，提高視力，但康柏西普目前在臨床上的應(yīng)用相對較少，其治療效果是否優(yōu)于阿柏西普尚需進(jìn)一步證實(shí)。阿柏西普具有對VEGF-A親和力高、可特異性結(jié)合PLGF的特征，在眼內(nèi)的半衰期長，藥物持續(xù)作用時(shí)間長，因此玻璃體內(nèi)注射阿柏西普對提高DME患者的視力以及減輕黃斑區(qū)水腫程度發(fā)揮積極作用[26]。目前，阿柏西普已廣泛應(yīng)用于臨床治療DME等類似疾病，雖已取得較好的治療效果，但對于阿柏西普治療DME仍然存在隨訪時(shí)間短、遠(yuǎn)期療效不確切等不足，需進(jìn)一步深入研究。而大量研究表明，阿柏西普對DME治療早期提高視力、改善眼底結(jié)構(gòu)均有較好效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.3 阿柏西普治療RVORVO是老年人視力損害常見的一種視網(wǎng)膜血管疾病，臨床表現(xiàn)不一，可表現(xiàn)為突然視力喪失或無癥狀。RVO的病理生理表現(xiàn)為靜脈阻塞視網(wǎng)膜區(qū)域因不同程度的缺血、缺氧、滲出，VEGF大量激活釋放，進(jìn)一步增加血管通透性、加速黃斑區(qū)水腫和新生血管增殖，造成不同程度病變[27]。因此，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物使RVO繼發(fā)黃斑水腫的治療發(fā)生了突破性的改變，通過抑制VEGF-A，達(dá)到緩解并改善黃斑區(qū)的癥狀，目前已被廣泛應(yīng)用于治療RVO繼發(fā)的黃斑水腫[28-30]。已有臨床研究表明，玻璃體內(nèi)僅單獨(dú)注射1次阿柏西普治療RVO繼發(fā)的黃斑水腫后，患者的視力便可在短期內(nèi)提高12～13個(gè)字母，且其治療后視力能維持 1 a 以上[31]。Lotfy等[32]通過前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，將視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)繼發(fā)黃斑水腫患者通過玻璃體內(nèi)給藥方式隨機(jī)分為阿柏西普治療組和貝伐單抗治療組，發(fā)現(xiàn)阿柏西普治療的39例患者的CMT由475.45 μm顯著減少至259.11 μm，BCVA由0.81 logMAR(20/125)顯著改善至0.34 logMAR(20/40)，經(jīng)貝伐單抗治療的40眼的CMT由460.22 μm 顯著減少至264.29 μm，BCVA由0.73 logMAR(20/100)顯著改善至0.33 logMAR(20/40)，并且阿柏西普治療組相對于貝伐單抗治療組，具有給藥頻次較少、給藥間隔時(shí)間相對較長、能更好地發(fā)揮改善視網(wǎng)膜缺血再灌注的優(yōu)勢。該研究表明，二者雖在治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫治療效果上無太大差異，但玻璃體內(nèi)注射阿柏西普可明顯延長給藥間隔時(shí)間，取得較好治療效果。Sangroongruangsri等[33]在通過隨機(jī)對比阿柏西普、貝伐單抗、雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的臨床試驗(yàn)中，同樣也證實(shí)了以上觀點(diǎn)，阿柏西普在提高視力、減少給藥次數(shù)等方面較貝伐單抗、雷珠單抗更有優(yōu)勢。有系列研究對阿柏西普和激光光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)繼發(fā)黃斑水腫的安全有效性進(jìn)行Ⅲ期臨床對照試驗(yàn)，隨訪24周發(fā)現(xiàn)，相對于激光治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療能顯著提高患者的BCVA、降低CRT，且治療所致相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較低；隨訪至52周，結(jié)果表明阿柏西普能在眼內(nèi)較久地發(fā)揮治療作用[17，34-35]。

近年來，隨著RVO發(fā)病率的增加，治療上目前雖尚無療效確切的藥物，但阿柏西普治療該疾病優(yōu)于同類抗VEGF藥治療，其優(yōu)勢在于明顯改善黃斑水腫和結(jié)構(gòu)，且從注藥頻次相對較少方面考慮，減少了患者就診次數(shù)，增加了患者的滿意度和治療信心，為臨床醫(yī)師提供了相應(yīng)的診療指南。

2.4 阿柏西普治療ROPROP是全球范圍內(nèi)兒童致盲的首要疾病，主要發(fā)生在早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、有吸氧史患兒，其特征是視網(wǎng)膜血管增生性病變[36-37]。已有研究表明，ROP早晚期病理改變均不同程度調(diào)控VEGF異常表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)視網(wǎng)膜血管發(fā)生增生性病變[38-39]，提示VEGF在ROP病理改變中扮演重要角色。因此，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物抑制VEGF的過量表達(dá)可能成為治療ROP的一種有效方法。

Vedantham[40]對玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療不同類型ROP進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療后1周，病變消退程度達(dá)100%，其中32.6%患兒僅注射1次后視網(wǎng)膜便完全血管化，且無復(fù)發(fā)；81.8%的ROPⅠ區(qū)血管在治療后能繼續(xù)生長，說明阿柏西普治療ROP在一定程度上具有促進(jìn)血管生成的作用。Vural等[41]也通過玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療Ⅰ型ROP和急性進(jìn)展性后極部ROP，行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)觀察血管的發(fā)育情況和黃斑形態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿柏西普可使視網(wǎng)膜血管和黃斑逐漸發(fā)育成熟。另外，Sukgen等[42]比較了阿柏西普和雷珠單抗治療后極部ROP的預(yù)后差異，結(jié)果表明，阿柏西普治療該病的復(fù)發(fā)率相對較低，且復(fù)發(fā)的時(shí)間也相對較晚。多項(xiàng)研究均表明，阿柏西普可通過抑制VEGF進(jìn)而恢復(fù)視網(wǎng)膜生理性新生血管的形成，干預(yù)并改善ROP疾病進(jìn)展。目前，關(guān)于ROP的治療仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，主要原因在于缺乏相對統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，還需進(jìn)行大量研究和臨床試驗(yàn)，以減少患兒因ROP所致的視力危害，但阿柏西普對ROP治療后功能和結(jié)構(gòu)以及預(yù)后方面均有較好的治療效果，值得進(jìn)一步推廣。

2.5 阿柏西普治療眼科其他疾病阿柏西普對其他大多數(shù)眼底血管性疾病也有一定的療效，如mCNV。病理性mCNV是高度近視人群較常見的一種病變，導(dǎo)致患者視力下降。治療病理性mCNV傳統(tǒng)的方法遠(yuǎn)期療效并不滿意，而玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑能獲得良好的治療效果[43]。在阿柏西普治療病理性mCNV為期48周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Ikuno等[44]認(rèn)為玻璃體內(nèi)注射阿柏西普能有效改善患者BCVA、降低CRT，達(dá)到并較久維持功能和解剖學(xué)意義上的作用。在另一項(xiàng)回顧性研究中，Zhou等[45]對康柏西普治療mCNV患者的療效以及安全性進(jìn)行分析評價(jià)，研究共納入160例mCNV患者，在接受康柏西普治療后，所有眼視力均有明顯改善，而且平均CRT也顯著降低，隨訪9個(gè)月，繼發(fā)黃斑劈裂的發(fā)生率僅為1.3%，該研究結(jié)果表明，玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療mCNV安全有效。阿柏西普也在不斷地應(yīng)用于息肉狀脈絡(luò)膜血管病(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)、慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)、脈絡(luò)膜炎等眼科疾病的治療，但在選擇治療的過程中應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，綜合考慮患者的病情以及經(jīng)濟(jì)狀況等因素。

3 阿柏西普的局限性、優(yōu)勢與應(yīng)用前景

3.1 阿柏西普的局限性在臨床隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療眼科相關(guān)疾病除了與其他抗VEGF藥物一樣可致患者結(jié)膜下出血、眼內(nèi)感染、眼痛、眼壓增高、白內(nèi)障、玻璃體后脫離甚至視網(wǎng)膜脫離等不良反應(yīng)外[46-48]，目前針對阿柏西普治療眼科相關(guān)疾病的隨訪周期較短，研究數(shù)量有限，還需大量的臨床試驗(yàn)和長期隨訪進(jìn)一步評估阿柏西普重復(fù)注射或注射劑量增加是否會(huì)造成眼部不良事件的發(fā)生及視網(wǎng)膜毒性風(fēng)險(xiǎn)的升高，同時(shí)應(yīng)加大樣本量比較阿柏西普與其他抗VEGF 藥物在治療眼科疾病時(shí)的藥物療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

3.2 阿柏西普的優(yōu)勢與應(yīng)用前景阿柏西普具有如下優(yōu)勢：(1)藥物半衰期長，能與大多數(shù)VEGFR廣泛結(jié)合且高度親和，減少注射次數(shù)及感染風(fēng)險(xiǎn)；(2)減輕黃斑水腫、縮小水腫面積、維持并改善黃斑結(jié)構(gòu)；(3)顯著改善患者的視覺質(zhì)量；(4)促進(jìn)和恢復(fù)視網(wǎng)膜生理性新生血管的形成。阿柏西普為眼底新生血管生成性病變帶來了治療新方案。就目前的臨床應(yīng)用來看，阿柏西普在治療眼科疾病方面短期內(nèi)取得了較好的成績，可一定程度減輕黃斑水腫、恢復(fù)黃斑形態(tài)和結(jié)構(gòu)，達(dá)到緩解癥狀并提高視力的目的，提高因器質(zhì)性眼病視力損害患者的生活質(zhì)量。