張耀紅 羅蒙強(qiáng) 王 海

(1.紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000;2.紹興文理學(xué)院 生命科學(xué)學(xué)院，浙江 紹興 312000)

0 引言

煙草依賴是由個(gè)體持續(xù)攝取尼古丁(香煙的主要活性成分)所致的慢性高復(fù)發(fā)性的成癮性疾病.吸煙是給人類健康造成嚴(yán)重威脅的罪魁禍?zhǔn)字?，它幾乎可以損害人體所有器官.研究表明吸煙不僅與心臟病、癌癥、消化系統(tǒng)疾病、呼吸道疾病和心腦血管疾病等密切相關(guān)，而且還會(huì)導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常[1].煙草依賴是危害人類健康的一大公害，由吸煙引起的相關(guān)疾病已成為導(dǎo)致人類死亡的首要原因之一.據(jù)WHO估計(jì)，全球大約有11億煙民，每年約600萬(wàn)人死于由吸煙引起的相關(guān)疾病，約占全部死亡人數(shù)的20%，從而產(chǎn)生極大的醫(yī)療費(fèi)用和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2].中國(guó)是世界上最大的煙草受害國(guó)，中國(guó)現(xiàn)有煙民約3.5億，占世界吸煙總?cè)藬?shù)的1/3，受被動(dòng)吸煙危害的人數(shù)有約5.4億，每年死于煙草相關(guān)疾病的人數(shù)為100多萬(wàn)，超過(guò)因艾滋病、結(jié)核、交通事故以及自殺死亡人數(shù)的總和[3].中國(guó)每年由8%的醫(yī)療費(fèi)用于吸煙相關(guān)疾病，由于煙草使用導(dǎo)致的中青年死亡超過(guò)7萬(wàn)，勞動(dòng)力損失更是無(wú)法用經(jīng)濟(jì)來(lái)衡量.因此，如果不能及時(shí)有效的戒煙，煙草危害形勢(shì)將更加嚴(yán)峻.

煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)是一個(gè)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的配體門(mén)控離子通道復(fù)合體，與5-羥色胺受體(5-HT)、GABA A型受體和C型受體、甘氨酸受體及一些無(wú)脊椎動(dòng)物的谷氨酸和組氨酸受體同源[4].nAChR是由5個(gè)亞單位以不同的組合形式構(gòu)成的5-聚體寡蛋白，在肌肉、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，參與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性傳遞，介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的快速突觸傳遞.nAChR通過(guò)影響遞質(zhì)釋放、細(xì)胞興奮性及神經(jīng)整合過(guò)程等對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行調(diào)節(jié)并參與許多生理功能和病理過(guò)程.nAChR不但與學(xué)習(xí)、記憶、注意力、喚醒以及感覺(jué)有密切關(guān)系，而且nAChR與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切有關(guān)，如尼古丁成癮、帕金森病、阿爾茨海默病、常染色體顯性夜發(fā)癲癇、精神分裂癥、鎮(zhèn)痛等[5].然而，從病理學(xué)角度講，人類疾病與nAChR的最基本關(guān)系依然是尼古丁成癮問(wèn)題[6].

1 煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)與尼古丁成癮

盡管吸煙有害健康，然而煙草依賴者還是持續(xù)吸食難以戒掉，這主要是由于吸煙者對(duì)尼古丁的依賴以及尼古丁缺乏引起的戒斷反應(yīng)(如惡心、頭痛、渴望補(bǔ)充尼古丁等)所致.抽煙成癮的實(shí)質(zhì)是煙堿(俗稱尼古丁)依賴，神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制除了與神經(jīng)元nAChR的亞型有關(guān)外，還與煙堿對(duì)中腦邊緣多巴胺(DA)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響等相關(guān).

1.1 nAChR亞型與尼古丁成癮

目前已確認(rèn)有多種具有不同功能的nAChR亞型存在.在神經(jīng)系統(tǒng)中，最豐富的受體是α4β2、α7和α3β4，其中最主要的亞型是α4β2受體.α4β2 nAChR在煙堿依賴中起重要作用.α4亞單位是尼古丁敏感性的重要決定因素，一些含α4亞基的nAChR可以控制煙堿刺激DA神經(jīng)元釋放DA，含β2亞基的受體則可以控制煙堿引起的中腦緣DA神經(jīng)元的反應(yīng)和突觸前膜釋放GABA，影響尼古丁的行為效應(yīng)，含有β2* nAChR的活化還與尼古丁引起的獎(jiǎng)賞效應(yīng)密切相關(guān)，促使成癮的形成[7-8].α7 nAChR與煙堿依賴也有密切關(guān)系，α7 nAChR影響VTA區(qū)DA神經(jīng)元的興奮性輸入[9].α7 nAChR參與尼古丁對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)作用和快速的突觸傳遞，在興奮輸入部位對(duì)DA能神經(jīng)元進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，而且它對(duì)覓藥行為的形成可能與煙堿的強(qiáng)化作用有關(guān)[10].α7 nAChR的激動(dòng)與尼古丁引起的戒斷反應(yīng)密切相關(guān)[11].盡管其它亞型的nAChR在大腦內(nèi)表達(dá)量相對(duì)較少，但也和尼古丁成癮存在一定的關(guān)系，如α3β4nAChR可能與煙堿依賴有關(guān).給小鼠注射α3β4nAChR抑制劑后，可以減弱煙堿引起的行為敏化、自我給藥行為、戒斷綜合癥和條件位置偏愛(ài)[12].而且β4亞基與煙堿和其它精神藥物引起的戒斷反應(yīng)有關(guān)，在β4基因缺失的小鼠中，煙堿引起的軀體戒斷癥狀消失[13].含有α5*或α6* nAChR也與尼古丁引起的獎(jiǎng)賞效應(yīng)相關(guān)[14].

1.2 中腦邊緣DA系統(tǒng)與尼古丁成癮

中腦邊緣系統(tǒng)的腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)和伏隔核區(qū)(NAc)中的DA能神經(jīng)元，在尼古丁的成癮過(guò)程中起著非常重要的作用[15-16].

1.2.1 中腦緣DA系統(tǒng)的尼古丁的獎(jiǎng)賞路徑

中腦邊緣DA系統(tǒng)的尼古丁的獎(jiǎng)賞效應(yīng)是導(dǎo)致尼古丁成癮的主要原因之一[17].中腦邊緣DA系統(tǒng)主要起源于VTA，由DA能和γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元組成，投射到伏核、杏仁核和前額皮層.VTA的傳入神經(jīng)纖維主要是來(lái)自前額皮層(PFC)、杏仁核和海馬的谷氨酸能神經(jīng)元投射纖維，同時(shí)還接受來(lái)自中腦被蓋外側(cè)核的乙酰膽堿能神經(jīng)元投射纖維.急性煙堿暴露，GABA神經(jīng)元和輸入到TPP的信號(hào)調(diào)控獎(jiǎng)賞路徑起重要作用[18].尼古丁瞬時(shí)活化GABA神經(jīng)元，GABA神經(jīng)元的nAChR快速脫敏[19]，導(dǎo)致NAc急性釋放DA，這將導(dǎo)致抽煙引起的短時(shí)程興奮[20].而長(zhǎng)期攝取煙堿可以刺激42 nAChR的活化和脫敏，接下來(lái)上調(diào)42 nAChR，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中42 nAChR的數(shù)量和3H煙堿的結(jié)合位點(diǎn)明顯增加[21-22]，導(dǎo)致尼古丁的渴望和需求[23].急性和慢性給藥尼古丁都作用于42 nAChR的VTA，然后使nAChR的構(gòu)象發(fā)生變化，nAChR離子通道打開(kāi)，使鈉離子或鈣離子進(jìn)入進(jìn)一步激活電壓-依賴型鈣通道，使Ca2+內(nèi)流增加和突觸傳遞增強(qiáng)，從而增加VTA區(qū)DA能神經(jīng)元的放電，最終使釋放到PFC和NAc的DA增加，從而產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)(如愉悅感等)，進(jìn)而對(duì)尼古丁產(chǎn)生心理依賴.

圖1 [24]人類中腦緣和中腦皮層DA通路(a)和VTA區(qū)的尼古丁獎(jiǎng)賞通路(b)

2 戒煙藥物的研究進(jìn)展

目前現(xiàn)存的戒煙藥物主要是以nAChR為靶點(diǎn)，以nAChR介導(dǎo)的尼古丁誘導(dǎo)多巴胺和去甲腎上腺素釋放作為藥物開(kāi)發(fā)方向，存在療效有限并且高復(fù)發(fā)率的問(wèn)題，而nAChR亞型選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑均可被開(kāi)發(fā)為新一代治療藥物，都具有潛在的優(yōu)勢(shì)和局限性.nAChR受體拮抗劑(部分或全部)通常具有良好的耐受性以及患者依從性，因?yàn)樗鼈兛梢源媸褂脽煵輹r(shí)產(chǎn)生的快感[25-28]，而nAChR的部分或完全激動(dòng)劑可以緩解戒斷癥狀的發(fā)生[29].盡管尼古丁的替代療法是戒煙的主要方法，但同樣存在以nAChR部分激動(dòng)劑作為治療藥物的一些新的、潛在的治療方法.nAChR部分激動(dòng)劑來(lái)代替尼古丁作為治療方法，能緩解戒斷癥狀的產(chǎn)生和減少對(duì)煙草的渴求，同時(shí)還可以減少尼古丁的強(qiáng)化和由nAChR介導(dǎo)的尼古丁重復(fù)給藥引起的藥物的釋放[30-31].與完全激動(dòng)劑相比，部分激動(dòng)劑對(duì)最大程度釋放神經(jīng)遞質(zhì)的響應(yīng)能力要小得多，不容易造成藥物的濫用[32].然而，激動(dòng)劑替代療法的戒煙效果卻并不理想[33]，其存在的一個(gè)潛在的不足之處就是持續(xù)刺激nAChR會(huì)使戒煙者對(duì)煙草使用的依賴性增加.因此，在使用尼古丁替代療法治療之后，煙癮又復(fù)發(fā)的情況下，會(huì)使得尼古丁自身給藥的強(qiáng)化效應(yīng)迅速恢復(fù).目前，靶向nAChR的戒煙藥物分為三類：(1)尼古丁替代品；(2)nAChR部分激動(dòng)劑；(3)nAChR拮抗劑.

2.1 尼古丁替代品

圖2-1 尼古丁

尼古丁又名煙堿，是煙葉的主要活性成分，主要作用于中樞α4β2 nAChR，在人體內(nèi)的半衰期約為2 h[34].尼古丁能增加腦中乙酰膽堿、DA、去甲腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸、GABA的釋放，但是具有很強(qiáng)的成癮性，并且大劑量的尼古丁則會(huì)引起惡心嘔吐，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡.盡管使用尼古丁替代品治療尼古丁成癮已經(jīng)在臨床上使用多年，而且尼古丁替代品種類也很多(如口香糖、透皮貼劑、含片、鼻噴劑、舌下片、吸入劑)，但由于戒煙的過(guò)程仍需小劑量醫(yī)用尼古丁，仍具有成癮性，而且治療周期長(zhǎng)，復(fù)吸率高，成功率較低(3-36.8%)[35-36].

2.2 nAChR部分激動(dòng)劑

用作戒煙試劑的nAChR部分激動(dòng)劑主要有：法尼克蘭、金雀花堿、Dianicline和ABT-418.

2.2.1 法尼克蘭(Varenicline)

圖2-2 法尼克蘭

法尼克蘭(Chantix)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)使用的三種戒煙藥物之一，在1997年由輝瑞公司研究開(kāi)發(fā)，2006年5月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市成為治療尼古丁成癮的藥物.為α4β2 nAChR部分激動(dòng)劑.在[3H]-煙堿與α4β2 nAChR的結(jié)合活性測(cè)試中，該化合物具有很高的親和性，Ki為0.4 nM，使受體脫敏的IC50為0.07 nM，使受體活化的激動(dòng)劑活性EC50為1.4 μM[37].一方面它與nAChR結(jié)合后能釋放少量的DA，減少對(duì)尼古丁的渴望，另一方面阻擋尼古丁和受體的結(jié)合，抑制尼古丁誘導(dǎo)的DA的釋放[38-39].所以，法尼克蘭通過(guò)與α4β2 nAChR結(jié)合產(chǎn)生激動(dòng)和拮抗雙重作用進(jìn)行戒煙，既可以減輕對(duì)尼古丁的渴望和戒斷癥狀，又可以減少?gòu)?fù)吸的可能性.法尼克蘭還可以提高阿爾茨海默病的認(rèn)知缺陷，目前處于臨床二期[40].體內(nèi)結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)，法尼克蘭對(duì)α4β2亞型煙堿乙酰膽堿受體具有很高的親和力，而對(duì)其他亞型幾乎不具備親和力[37].此外，法尼克蘭可以使大鼠腦切片中釋放較低濃度的多巴胺(40-60%由尼古丁釋放)[41].因此，法尼克蘭是α4β2*亞型煙堿乙酰膽堿受體的部分激動(dòng)劑[37].同時(shí)，法尼克蘭還能完全激動(dòng)α7亞型煙堿乙酰膽堿受體[42].對(duì)人體來(lái)說(shuō)，法尼克蘭的最大吸收在口服給藥后的3-4 h，半衰期為24h[43]，其主要通過(guò)腎臟排泄[44]，健康成人口服給藥后在四天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平[43].臨床研究發(fā)現(xiàn)，法尼克蘭幾乎可以完全替代尼古丁，阻斷大鼠體內(nèi)尼古丁的自身給藥[41].第二階段和第三階段臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明法尼克蘭戒煙成功率比安慰劑多了2-3倍[45-46].另外，隨機(jī)多中心的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，戒煙后的9-12周內(nèi)，使用法尼克蘭的戒煙者煙草戒斷率達(dá)到了44%，高于使用安非他酮(33%)和安慰劑(18%)的煙草戒斷率[47].大多數(shù)戒煙者在戒煙后9-52周內(nèi)的隨訪結(jié)果表明，接受法尼克蘭的煙草戒斷率(22%)依舊高于接受安非他酮(16%)和安慰劑(8%)的戒煙成功率[47]，但是接受法尼克蘭治療的戒煙者可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的精神癥狀，包括焦慮，抑郁等負(fù)面情緒并且試圖自殺，但是所幸這種不良反應(yīng)的發(fā)生幾率很小[48].

2.2.2 金雀花堿及類似物

圖2-3 金雀花堿

金雀花堿是一種選擇性的α4β2 nAChR部分激動(dòng)劑，在[3H]-地棘蛙素與α4β2 nAChR結(jié)合分析中Ki為2 nM，IC50為0.05 nM[49].在體外，它能引起[3H]-DA從中腦皮層的片層結(jié)構(gòu)和突觸體中釋放，最大有效量為尼古丁的50%，而在伏隔核內(nèi)，以最大有效量為尼古丁的40%加快DA的釋放速率[50-51].金雀花堿戒除尼古丁成癮的效率約是尼古丁取代治療的14%，可能與其較差的血腦屏障滲透性有關(guān)，ClogP為0.60[52-53].Chellappan等[53]對(duì)該化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在金雀花堿的6，9和10位分別引入不同的取代基，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在金雀花堿的10號(hào)位引入甲基或者乙烯基可以得到對(duì)α4β2 nAChR親和活性和選擇性很好的化合物，前者對(duì)α4β2 nAChR的親和性與金雀花堿相當(dāng)，但是選擇性提高很多，在[3H]-地棘蛙素與nAChR結(jié)合分析中，與α4β2和α3β4 nAChR結(jié)合時(shí)，Ki分別為1.9 nM和6 700 nM，親和選擇性(α3β4/α4β2)為3526.后者在[3H]-地棘蛙素與nAChR結(jié)合分析中，與α4β2和α3β4 nAChR結(jié)合時(shí)，Ki分別為0.73 nM和95 nM，而對(duì)不同亞型的nAChR的激動(dòng)劑活性，EC50α4β2和EC50α3β4分別為1.3 μM和30 μM，雖然其激動(dòng)劑活性與前者相近，但是提高了血腦屏障滲透性，表現(xiàn)出好的理化常數(shù)ClogP為1.50.

2.2.3 Dianicline

圖2-4 Dianicline

Dianicline又名SSR-591813，是法國(guó)的賽諾菲-安萬(wàn)特公司開(kāi)發(fā)的用于治療尼古丁成癮的部分激動(dòng)劑，在[3H]-金雀花堿與人類的α4β2 nAChR結(jié)合分析中，它對(duì)人類α4β2nAChR具有很高的親和活性，Ki為36 nM，激動(dòng)劑活性EC50為1.3 μM，然而對(duì)于在爪蟾卵母細(xì)胞，HEK293細(xì)胞和IMR-32細(xì)胞表達(dá)的其他亞型nAChR則具有較低的親和性，如Ki α4β2 nAChR為1 791 nM,Ki α3β2 nAChR為116 nM[54].雖然對(duì)Dianicline的機(jī)理作用了解有限，但它在結(jié)構(gòu)上與伐倫克林和野靛堿相似[54].在電生理學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，SSR-591813對(duì)煙堿乙酰膽堿的抑制反應(yīng)的比例僅為19%，這表明Dianicline具有部分激動(dòng)作用[54].研究表明，伐倫克林和野靛堿對(duì)α4β2*亞型的nAChR無(wú)選擇作用，由于結(jié)構(gòu)相似，因此可以認(rèn)為Dianicline對(duì)α4β2*亞型同樣不具備選擇性.在藥物鑒別研究中，SSR-591813代替了尼古丁，當(dāng)兩種藥物的劑量相同時(shí)，Dianicline降低了反應(yīng)的速度[54].臨床實(shí)驗(yàn)中，該化合物戒煙成功率是16%，而隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)為8%[55].但是2008年2月，當(dāng)該化合物處于臨床三期研究時(shí)，賽諾菲安萬(wàn)特公司宣布停止對(duì)其研發(fā)[56-57].

2.2.4 ABT-418&ABT-089

圖2-5 ABT-418 & ABT-089

ABT-418是Abbott公司開(kāi)發(fā)的神經(jīng)型α4β2 nAChR全激動(dòng)劑，它對(duì)α4β2和α2β2 nAChR有高親和性，EC50分別為6 μM和11 μM，而對(duì)α3β4 nAChR的親和性很低，EC50為188 μM[58].ABT-418用作治療尼古丁成癮，在臨床2期停止對(duì)其研究[59].它對(duì)動(dòng)物模型有增強(qiáng)認(rèn)知和抗焦慮作用，也用于治療帕金森病(臨床一期停止)[40,60].ABT-089由Abbott公司開(kāi)發(fā)的神經(jīng)型α4β2 nAChR部分激動(dòng)劑，有較好的亞型選擇性，主要結(jié)合到α4β2和α6β2 nAChR.它可以通過(guò)活化α6β2和α4β2 nAChR增加紋狀體多巴胺的釋放.它雖然可以阻止尼古丁尋求行為的恢復(fù)，但急性給藥ABT-089卻不能減少尼古丁的自我給藥[61]，作為戒煙藥物的安全性和耐受性都很好，但是臨床試驗(yàn)結(jié)果還未見(jiàn)報(bào)道[62,63].

2.3 nAChR拮抗劑

用作戒煙試劑的nAChR拮抗劑主要有：安非他酮(Bupropion)、bPiDDB、18-MC和美加明(Mecamylamine).

2.3.1 安非他酮(Bupropion)

圖2-6 安非他酮

1997年，安非他酮在獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為一類有效的戒煙藥物并且表現(xiàn)出很好的耐受性.它是α3β4 nAChR非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，IC50為1.8 μM，對(duì)α4β2和α7nAChR拮抗的IC50值分別是12 μM和7.9 μM[64].安非他酮不但抑制[3H]-DA被吸收到紋狀體突觸體，其IC50為2 μM，而且還能抑制DA被吸收到下丘腦突觸體，其IC50為5 μM[65].增加細(xì)胞外DA和去甲腎上腺素的濃度可能會(huì)取代由于抽煙引起的尼古丁誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放.安非他酮能特異性抑制nAChR介導(dǎo)的尼古丁引起的[3H]-DA和[3H]-去甲腎上腺素的釋放，其IC50分別為1.3和0.32 μM[66].安非他酮誘導(dǎo)的戒煙可能源于2種機(jī)制：nAChR拮抗機(jī)制和DA/去甲腎上腺素抑制機(jī)制.因此，該藥物主要通過(guò)抑制去甲腎上腺素和多巴胺對(duì)神經(jīng)的激活和強(qiáng)化作用來(lái)減少對(duì)煙草的渴望和患者的戒斷癥狀，但是服用后會(huì)產(chǎn)生濕疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)[67].

2.3.2 bPiDDB與r-bPiDDB

化合物bPiDDB是選擇性的α6β2 nAChR高效拮抗劑，能特異性的抑制尼古丁誘發(fā)的[3H]-DA的釋放(IC50=2 nM,Imax=64%)，Schild分析表明bPiDDB以受體上內(nèi)源性配體結(jié)合的方式作用在nAChR上介導(dǎo)煙堿誘發(fā)的[3H]-DA的釋放[68].bPiDDB能通過(guò)血腦屏障膽堿轉(zhuǎn)移器進(jìn)入到大腦，但是口服給藥后，bPiDDB在血漿中的濃度很低，并且生物利用度低.為了提高該化合物的成藥性，將親脂性的脂肪環(huán)取代吡啶環(huán)得到化合物r-bPiDDB.r-bPiDDB不但能有效的降低尼古丁的自身給藥，而且口服給藥時(shí)還表現(xiàn)出很好的生物利用度，并且能有效的抑制[3H]-DA的釋放(IC50=0.29 nM,Imax=74%)，原因可能是r-bPiDDB的三級(jí)胺在生理pH下可以被質(zhì)子化，然后在生理pH下提供陽(yáng)離子更有利于與nAChR的結(jié)合位點(diǎn)的相互作用.

圖2-7 bPiDDB & r-bPiDDB

2.3.3 18-甲氧基狗牙花定(18-MC)

圖2-8 18-MC

18-MC是選擇性的α3β4 nAChR拮抗劑，在[3H]-地棘蛙素與人類α3β4 nAChR的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，IC50為0.79 μM，對(duì)α4β2 nAChR沒(méi)有結(jié)合性[69].在動(dòng)物研究中，它可以有效地減少尼古丁、嗎啡、可卡因和脫氧麻黃堿等成癮藥物的自我給藥和許多濫用藥物的條件位置偏愛(ài)[70-71].另外，18-MC可以阻止暗示誘發(fā)的成癮行為的強(qiáng)化效應(yīng)，表明它不僅可以阻止成癮，而且可以阻止成癮的復(fù)發(fā)性[72].Savant HWP公司在2013年1月份宣布該化合物在2014年作為抗成癮藥物在美國(guó)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，2016年臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)急性口服給藥18-MC可以減少尼古丁和酒精的自我給藥[73].

2.3.4 美加明(Mecamylamine)

圖2-9 美加明

美加明是一類離子通道阻滯劑和α3β4 nAChR的非競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗劑，在通道氣孔內(nèi)與nAChR結(jié)合，激動(dòng)劑的存在加強(qiáng)該化合物進(jìn)入到位于受體通道孔的結(jié)合位點(diǎn)，阻止離子通道的功能.美加明對(duì)α3β4 nAChR的結(jié)合活性相對(duì)較好，IC50為0.6 μM.它與α4β2和α7 nAChR結(jié)合的IC50分別為2.5 μM和6.9 μM，但是選擇性較差.美加明能特異性的調(diào)節(jié)尼古丁誘導(dǎo)的DA的釋放，以劑量依賴的方式降低尼古丁自身給藥[74,75].一些臨床研究將該化合物作為nAChR拮抗劑用于治療尼古丁成癮[76]，但是由于對(duì)nAChR亞型缺乏選擇性，并且有抗膽堿能的副作用(如便秘，低血壓)，該化合物的臨床應(yīng)用被受限制[77].

2.3.5 UCI-30002

圖2-10 UCI-30002

UCI-30002是另一種新型拮抗劑，為非選擇性的nAChR負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，以濃度依賴性的抑制神經(jīng)型α4β2、α7和α3β4nAChR，其IC50分別為1.3 μM，2.0 μM，4.5 μM，并且在α7和α3β4nAChR是全抑制，但是在α4β2nAChR是部分抑制(80%)，對(duì)肌肉型nAChR沒(méi)有抑制作用[78-79].UCI-300002可以抑制高劑量尼古丁引起的癲癇發(fā)作[80].更重要的是，UCI-300002可以減少尼古丁的自身給藥[78]，表明該化合物能降低尼古丁的獎(jiǎng)賞效應(yīng).此外，UCI-30002沒(méi)有改變食物維持反應(yīng)，表明它能特定的減少尼古丁的反應(yīng)[80].該化合物表現(xiàn)出較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，容易通過(guò)血腦屏障，血漿中半衰期是3h.因此，該化合物可能作為一個(gè)潛在的戒煙試劑.

3 結(jié)論

盡管近年來(lái)靶向nAChR戒煙藥物的研究已經(jīng)取得較大的進(jìn)展，個(gè)別藥物療效顯著，但是目前靶向nAChR戒煙藥物在治療煙堿依賴的過(guò)程中仍存在一定的問(wèn)題，如戒煙成功率較低、復(fù)吸率高、給藥后產(chǎn)生治療相關(guān)的毒副作用等.因此，開(kāi)發(fā)安全有效的靶向nAChR的戒煙藥物仍然需要進(jìn)一步的研究.