陳曉丹，張宇陽(yáng)，熊美連，林 娜，曹代榮

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科，福建 福州 350005)

釓貝葡胺(gadobenate dimeglumine,Gd-BOPTA) 是雙重對(duì)比劑,兼具非特異性細(xì)胞外間隙和肝細(xì)胞特異性，靜脈注射后大部分經(jīng)腎臟排泄，3%～5%通過(guò)肝細(xì)胞攝取后經(jīng)膽管排泄而不改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)[1]。血管期后，肝細(xì)胞特異性攝取Gd-BOPTA，T1WI肝實(shí)質(zhì)信號(hào)呈逐漸增加[2]，故肝膽期能顯示肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度[1]。Gd-BOPTA肝膽期時(shí)間較釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl dieth ylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)長(zhǎng)，膽道排泄率較Gd-EOB-DTPA低[1]，但T1WI上兩者肝膽期測(cè)得的肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度相等[3]。與傳統(tǒng)非特異性對(duì)比劑相比，肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的優(yōu)勢(shì)是肝膽期能額外提供鑒別良性病變的信息，如鑒別局灶性結(jié)節(jié)性增生、再生性增生結(jié)節(jié)與肝細(xì)胞癌[4]。研究[5-8]表明肝纖維化及肝硬化肝臟對(duì)Gd-BOPTA的攝取速度減慢、攝取量減少；而肝硬化Chlid-Pugh A級(jí)患者肝臟局灶性病變的概率高于肝硬化Chlid-Pugh B、C級(jí)[9]。目前大多數(shù)研究采用Gd-EOB-DTPA，而Gd-BOPTA相關(guān)研究[10]較少。本研究分析Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)相對(duì)強(qiáng)化程度(relative enhancement，RE)與肝硬化肝功能指標(biāo)、臨床因素及Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性，評(píng)估RE的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月—2019年1月于我院接受腹部MR平掃及Gd-BOPTA增強(qiáng)掃描的238例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：影像資料齊全，無(wú)對(duì)比劑過(guò)敏史，無(wú)腎功能衰竭，無(wú)MR檢查禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝移植、肝膽手術(shù)術(shù)后，慢性肝臟疾病未達(dá)肝硬化標(biāo)準(zhǔn)，未在MR檢查前后1周內(nèi)接受生化檢查。238例中，男162例，女76例，年齡12～80歲，平均(48.5±13.8)歲。按肝功能損傷程度分4組：肝功能正常組(normal liver function， NLF)77例，部分伴肝囊腫、肝海綿狀血管瘤等疾??；Child-Pugh A級(jí)組(LCA組)76例，Child-Pugh B級(jí)組(LCB組)59例，Child-Pugh C級(jí)組(LCC組)26例。

記錄4組患者一般資料(年齡、性別、腹腔積液及肝性腦病情況)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括總膽紅素(total bilirubin，TB)、白蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)[11-12]。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T MR掃描儀，8通道體部相控陣線圈。掃描序列包括軸位T2W、冠狀位T2W、T1W平掃及增強(qiáng)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)包括動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期及平衡期，分別在注射對(duì)比劑后20 s、60 s和120 s進(jìn)行掃描，肝膽期為注射對(duì)比劑后90 min。按0.2 ml/kg體質(zhì)量經(jīng)肘靜脈團(tuán)注濃度為0.1 mmol/m1的對(duì)比劑Gd-BOPTA，流率2～3 ml/s，注射后用20 ml生理鹽水以相同流率沖洗。

1.3 圖像分析 將原始圖像傳送至Siemens Syngo.via 工作站進(jìn)行處理。由2名分別具有13年和8年腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知曉肝功能情況下測(cè)量肝臟信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity, SI)。方法：在肝門(mén)附近于左肝內(nèi)外葉、右肝前后葉選取1.0～3.5 cm2圓形ROI，避開(kāi)血管、膽管及占位病變，以平均值代表肝臟SI；保證同一患者T1W平掃和肝膽期各4個(gè)ROI均位于同一層面，且大小相同、位置基本一致(圖1)。肝臟相對(duì)強(qiáng)化程度(relative enhancement，RE)計(jì)算公式：RE=(SIpost-SIpre)/SIpre，其中SIpost、SIpre分別為肝膽期、平掃肝臟SI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。以Kappa檢驗(yàn)分析2名醫(yī)師測(cè)量肝臟SI的一致性，Kappa<0.20為一致性較差，0.20≤Kappa≤0.40為一致性一般，0.40

2 結(jié)果

2.1 肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE與生化指標(biāo)、腹腔積液、肝性腦病及Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性 肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE(n=238,0.43±0.20)與TB(43.06±71.64 μmol/L，r=-0.40,P<0.001)、PT(13.74±3.85 s，r=-0.36,P<0.001)、INR(1.20±0.34，r=-0.35,P<0.001)、ALT(94.44±182.26 U/L，r=-0.20,P=0.002)、AST(73.06±115.14 U/L，r=-0.26,P<0.001)、ALP(101.82±58.23 U/L，r=-0,34,P<0.001)及Child-Pugh分級(jí)(r=-0.63,P<0.01)均呈負(fù)相關(guān)(圖2、3)，與Alb(37.92±7.75 g/L，r=0.46,P<0.001)和ChE(6 498.51±3 624.57 U/L，r=0.38,P<0.001)呈正相關(guān)(圖4)，伴腹腔積液者肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE(n=65,0.29±0.13)低于不伴腹腔積液者(n=173,0.48±0.20,R=-0.44,P<0.001，圖5)。肝性腦病與肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE無(wú)明顯相關(guān)(r=-0.08,P=0.250)。

圖1 A、B.患者男，56歲，肝臟海綿狀血管瘤 平掃和肝膽期MRI肝實(shí)質(zhì)信號(hào)值測(cè)量ROI，RE值為0.93; C、D.患者男，59歲，肝硬化，Child-Pugh分級(jí)A級(jí) RE值為0.90; E、F 患者男，65歲，肝硬化，Child-Pugh分級(jí)B級(jí) RE值為0.46; G、H 患者男，63歲，肝硬化，Child-Pugh分級(jí)C級(jí) RE值為0.31

圖2 肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE與TB、PT、ALP、INR、ALT和AST的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 NLF、LCA、LCB和LCC各組Child-Pugh分級(jí)與肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE相關(guān)性的散點(diǎn)圖(0：NLF,1：LCA,2:LCB,3：LCC) 圖4 肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE與Alb、ChE的相關(guān)性散點(diǎn)圖 圖5 腹腔積液與肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.2 NLF、LCA、LCB和LCC各組間肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE差異 2名醫(yī)師測(cè)量肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE結(jié)果的Kappa值為0.76，一致性較好。4組間肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE符合正態(tài)分布，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=46.14,P<0.001)。NLF組(n=77，0.58±0.20)肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE高于LCA(n=76，0.44±0.20，P<0.001)、LCB(n=59，0.30±0.12，P<0.001)和LCC(n=26，0.24±0.14，P<0.001)組，LCA組高于LCB和LCC組(P均<0.001)，LCB與LCC組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)。

2.3 肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素分析 多重線性回歸分析中，納入肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE相關(guān)的單變量為T(mén)B、PT、Alb、INR、ALT、AST、ALP、ChE及腹腔積液， Alb、TB、ALP和腹腔積液是肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(表1)，肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低提示TB及ALP增加、Alb減少和腹腔積液。

表1 肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素分析

注：R=0.57，調(diào)整R2=0.31

3 討論

生化指標(biāo)如TB、Alb、PT、ALT、AST和ChE等可用于間接評(píng)價(jià)肝功能[13]。TB與肝細(xì)胞排泄功能相關(guān)；Alb與合成功能相關(guān)，肝細(xì)胞損害時(shí)Alb合成減少；PT與肝細(xì)胞合成、儲(chǔ)備功能、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，PT延長(zhǎng)反映肝細(xì)胞合成的凝血因子減少；ALT、AST、谷氨酸脫氫酶、ChE等肝酶主要存在于肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)或線粒體，正常時(shí)血清含量低，肝細(xì)胞損傷致肝細(xì)胞酶釋放入血，以上指標(biāo)反映肝細(xì)胞釋放酶的量。

既往研究[14]顯示，肝功能減弱時(shí)，肝細(xì)胞攝取Gd-BOPTA減少。本研究發(fā)現(xiàn)肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低與肝硬化Child-Pugh分級(jí)及肝功能生化指標(biāo)密切相關(guān)。攝取Gd-BOPTA的肝細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptide， OATP)，受細(xì)胞膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，肝細(xì)胞受損數(shù)目增加時(shí)，肝細(xì)胞膜OATP表達(dá)減少，影響肝細(xì)胞攝取Gd-BOPTA，致肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低[15]。OATP的子成員OATP1B1和OATP1B3是膽紅素的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體[16]，肝細(xì)胞攝取Gd-BOPTA和膽紅素有共同的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和途徑，是肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE和TB相關(guān)重要因素[14]。

Child-Pugh分級(jí)用于評(píng)估肝硬化程度及術(shù)前預(yù)測(cè)患者肝臟儲(chǔ)備功能[17]。本研究NLF組肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE較LCA、LCB和LCC組高，LCA組比LCB和LCC組高。KIM等[18]報(bào)道，Child-Pugh B、C級(jí)肝硬化患者肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE比Child-Pugh A級(jí)低，本研究結(jié)果與其相符。肝實(shí)質(zhì)在肝膽期強(qiáng)化減弱，Child-Pugh B、C級(jí)患者肝臟和病變對(duì)比程度降低。肝硬化程度越重，增強(qiáng)MRI診斷肝細(xì)胞癌的能力越低[9]。因此，Gd-BOPTA增強(qiáng)肝膽期MRI有重要臨床價(jià)值。

本研究顯示LCB與LCC組肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與ZHAO等[14]的結(jié)果一致。中重度肝硬化患者肝功能?chē)?yán)重減退，正常肝細(xì)胞大量壞死，有功能肝細(xì)胞攝取Gd-BOPTA減少，Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE明顯減低，故Gd-BOPTA增強(qiáng)肝膽期MRI可鑒別Child-Pugh A級(jí)與B、C級(jí)的肝硬化。劉寧川等[19]發(fā)現(xiàn)Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI可提供肝臟腫瘤患者肝臟病變信息，且可用于評(píng)估肝功能。

與肝臟強(qiáng)化程度相關(guān)的重要因素有Child-Pugh分級(jí)、吲哚菁綠15 min滯留率(ICG retention rate 15 min, ICG-R15)、AST和TB[20]。本研究示肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE與TB、PT、INR、AST、ALT、ALP、腹腔積液和Child-Pugh分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，與Alb、ChE呈正相關(guān)。TB、PT、AST增加和Alb、ChE減少與肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低相關(guān)[20]。肝硬化患者Alb減少可致腹腔積液，肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低。

TB、Alb及腹腔積液是影響Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]。本研究結(jié)果顯示，TB、Alb、ALP和腹腔積液是肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Gd-BOPTA與TB有共同的肝細(xì)胞受體(谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)[21]，肝臟攝取二者有共同的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和途徑[14]；TB升高使肝細(xì)胞攝取Gd-BOPTA減少，致肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低。研究[22]發(fā)現(xiàn)肝炎或肝硬化大鼠肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)減少，推測(cè)慢性肝病且TB升高患者肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)減少，肝細(xì)胞攝取Gd-BOPTA減少。慢性肝病肝功能不全患者肝細(xì)胞減少，合成Alb及攝取Gd-BOPTA減少，可能是導(dǎo)致肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低的原因。肝細(xì)胞內(nèi)ALP主要與肝細(xì)胞膜緊密結(jié)合，不易被釋放。病毒性肝炎、肝硬化患者ALP輕度升高；本研究顯示ALP升高與肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低相關(guān)。肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低使病灶與肝實(shí)質(zhì)背景對(duì)比減弱而降低診斷肝臟病變的能力，預(yù)測(cè)Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE的影響因素有重要臨床價(jià)值。

本研究的局限性：①肝硬化未經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②未統(tǒng)計(jì)肝硬化原因；③Child-Pugh C級(jí)肝硬化病例少，可能影響結(jié)果。

綜上所述，肝功能減退使肝細(xì)胞特異性攝取Gd-BOPTA減少，肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低；分析Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE與肝硬化肝功能指標(biāo)的相關(guān)性，反映肝細(xì)胞的攝取功能，對(duì)半定量評(píng)估肝功能有重要臨床意義。TB及ALP增加、Alb減少和腹腔積液是肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。