吳旱秋, 單艷棋，鄒立巍，張 瑩，劉桂凌，張晶晶，吳文杰，王龍勝，2*

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，3.腎內(nèi)科，安徽 合肥 230601；2.安徽醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像研究中心，安徽 合肥 230032)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)是指腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<15 ml/(min·1.73 m3)或需要永久性腎臟替代治療(如維持性血液透析及腹膜透析)[1]終末階段的慢性腎臟病，可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism， SHPT)，導(dǎo)致體內(nèi)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)升高。文獻(xiàn)[2]報道PTH升高可能與認(rèn)知功能有關(guān)，PTH可越過血腦屏障直接影響腦組織，或間接引起鈣磷代謝紊亂、影響局部腦血流[3]而導(dǎo)致腦損傷，從而影響認(rèn)知功能。ESRD并發(fā)SHPT顯著增加患者罹患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險[4]，但目前尚缺乏關(guān)于SHPT患者認(rèn)知功能及腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的研究。GALANG[5]提出一種新的測量指標(biāo)——局部彌散一致性(local diffusion homogeneity， LDH), 以更全面地揭示腦白質(zhì)改變。LDH是一種無模型彌散系數(shù)指數(shù), 由原始DWI計算得出,用于測量數(shù)個位置關(guān)系密切的體素之間的完全擴(kuò)散剖面的體素相似性[6]。本研究以LDH結(jié)合蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表及相關(guān)臨床參數(shù)，觀察SHPT患者認(rèn)知及腦白質(zhì)改變，以期為全段甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone， iPTH)對于認(rèn)知功能及腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響提供影像學(xué)證據(jù)，為理解SHPT神經(jīng)損傷機(jī)制及治療方提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月—2016年3月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院確診為ESRD并接受血液透析的患者，均完成全面臨床評估，均為右利手，均有高血壓病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死、出血及顱內(nèi)占位性病變；②并發(fā)帕金森病、阿爾茨海默病等，有精神病史及智力低下；③存在其他可能導(dǎo)致腦中毒及退行性變的因素(如長期吸煙、酗酒、化學(xué)用品、藥物等)；④視力、聽力障礙。共納入50例ESRD，男29例，女21例，年齡30～60歲，平均(42.1±6.8)歲。根據(jù)是否伴SHPT將其分為2組：SHPT組，男14例，女11例，年齡30～51歲，平均(42.0±7.5)歲，受教育年限(9.36±2.86)年；非SHPT組：男15例，女10例，年齡32～56歲，平均(42.3±6.4)歲,受教育年限(9.44±3.23)年。患者均于MR檢查前接受MoCA測試，由1名?？漆t(yī)師進(jìn)行評估。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者同意并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 認(rèn)知功能評價 采用MoCA量表評價認(rèn)知功能，總分為30分，≥26分正常，18～25分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～17分為中度、<10分為重度認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 顱腦MR掃描 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T MR掃描儀，選擇8通道頭部線圈。囑患者仰臥，先行常規(guī)MR掃描，采集T1WI、T2WI、FLAIR序列及DWI序列圖像，排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。采集DTI數(shù)據(jù)：采用矢狀位磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列掃描，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣256×256，TR/TE=2 300 s/2.27 ms，TI 900 ms，層厚1 ms，層間距0，共采集176層全腦圖像；采用單次激發(fā)自旋回波平面成像序列，TR/TE=8 400 s/84 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣240×240，32個擴(kuò)散敏感梯度方向，體素2 mm×2 mm×2 mm，b值分別為0、1 000 s/mm2,層厚3 mm，層間距0，共采集50幅橫斷面圖像，采集時5 min 20 s。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 采用PANDA和 FSL軟件基于纖維素示蹤的空間統(tǒng)計分析(tract-based spatial statistics， TBSS)模塊對進(jìn)行分析。先行預(yù)處理，將所有DTI圖像在非彌散加權(quán)B0圖像(b=0 s/mm2)上對齊，進(jìn)行頭動及渦流矯正。然后在本地空間里計算出每例LDH圖。采用 Kendall的一致性系數(shù)量化每個體素彌散系數(shù)向量與26個最近體素的相似性，由此計算出彌散空間中每例的LDH值[5]。將全部FA數(shù)據(jù)通過非線性配準(zhǔn)對齊到1×1×1的標(biāo)準(zhǔn)空間(MNI152)內(nèi)，利用平均各向異性系數(shù)(fractional anisotropy， FA)圖創(chuàng)建平均FA骨架，設(shè)定FA閾值為0.2，顯示主要的白質(zhì)纖維束。將配準(zhǔn)后的LDH圖用同樣的非線性轉(zhuǎn)換矩陣投射到FA骨架上，并將空間坐標(biāo)轉(zhuǎn)換到MNI152空間。采用廣義線性模型的兩樣本t檢驗?zāi)Ｐ头治鲚敵鯠TI數(shù)據(jù)，無閾值增強(qiáng)(threshold-free cluster enhancement， TFCE)定義組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)(P<0.01且體素數(shù)>100)。采用FSL軟件自帶白質(zhì)模板定位其解剖位置。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。分析SHPT組MoCA總評分與iPTH以及差異腦區(qū)LDH值的相關(guān)性，采用Pearson相關(guān)分析觀察iPTH值與差異腦區(qū)LDH值的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間臨床資料及MoCA總評分比較 2組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，SHPT組MoCA總評分低于非SHPT組(P<0.05)，見表1。

2.2 組間差異腦區(qū)比較 相比非SHPT組，SHPT組雙側(cè)大腦半球出現(xiàn)彌漫性、對稱分布的腦白質(zhì)LDH值減低，右側(cè)小腦半球出現(xiàn)局灶性LDH值減低區(qū)(P均<0.01，圖1)，腦干及小腦部分區(qū)域LDH值增高(圖2)。

2.3 SHPT組各臨床相關(guān)因素與MoCA總評分相關(guān)性分析 SHPT組MoCA總評分與iPTH水平呈負(fù)相關(guān)，與受教育程度呈正相關(guān)(P均<0.05)，見表2。

2.4 SHPT組MoCA總評分及iPTH水平與差異腦區(qū)的相關(guān)性分析 SHPT組MoCA總評分與左側(cè)皮質(zhì)脊髓束的LDH值呈正相關(guān)(r=0.500，P=0.011)，見圖3，MoCA總評分與其他腦區(qū)的LDH值均無明顯相關(guān)(P均>0.05)，iPTH水平與差異腦區(qū)的LDH值均無明顯相關(guān)(P均>0.05)。

表1 2組患者臨床資料及MoCA總評分比較

圖1 組間LDH值有差異的腦區(qū) 黃色區(qū)域代表SHPT組LDH值較非SHPT組減低的腦區(qū)；綠色區(qū)域代表2組LDH值差異無統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

圖2 組間LDH值有差異的腦區(qū) 紅色區(qū)域代表SHPT組LDH值較非SHPT組升高的腦區(qū)；綠色區(qū)域代表組間LDH值差異無統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

表2 SHPT組各臨床相關(guān)因素與MoCA總評分相關(guān)性分析

圖3 MoCA總評分與左側(cè)皮質(zhì)脊髓束LDH值的相關(guān)性散點圖

3 討論

本研究采用LDH觀察腦白質(zhì)體素間的彌散特征。既往對于ESRD患者腦白質(zhì)改變的研究[7-8]集中于體素內(nèi)指標(biāo)如FA、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusion，MD)等[7]。LDH用于表征水分子擴(kuò)散在鄰域內(nèi)的整體相關(guān)性，并可探討水分子微觀結(jié)構(gòu)性質(zhì)的主體間可變性[5]。相鄰體素可以連接具有不同功能的皮質(zhì)，例如，當(dāng)胼胝體的一個體素受到破壞時，其相鄰體素有可能保持正常[7]。LDH反映腦白質(zhì)局部彌散一致性信息，可以揭示傳統(tǒng)DTI參數(shù)(FA、MD等)不能檢出的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，為臨床研究SHPT患者腦白質(zhì)改變及認(rèn)知功能障礙關(guān)系提供新的視角。LDH值升高提示局部纖維束一致性增強(qiáng)，可能是受到纖維束髓鞘形成、直徑改變或白質(zhì)纖維束密度不同的影響；LDH值增加可以解釋為神經(jīng)重塑早期代償機(jī)制，且這種代償會隨病情進(jìn)展而逐漸消失[9]。本研究SHPT組雙側(cè)大腦半球彌漫性、對稱性的LDH值減低，提示相比單純ESRD，ESRD伴SHPT患者大腦半球白質(zhì)纖維束受損更加嚴(yán)重，神經(jīng)重塑代償功能已經(jīng)消失；LDH值升高區(qū)域集中在腦干及小腦，提示腦干及小腦白質(zhì)纖維束神經(jīng)重塑代償機(jī)制仍然發(fā)揮作用，相對大腦半球而言，受疾病病程進(jìn)展的影響較輕。

關(guān)于LDH值的改變在大腦半球及小腦、腦干的差異性，結(jié)合既往研究，可解釋如下。TOESCU等[10]認(rèn)為PTH調(diào)節(jié)循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)鈣水平, 鈣超載并可能誘發(fā)細(xì)胞凋亡。BRINES等[11]發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone-related proteins，PTHrP)和PTH/PTHrP受體基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，在小腦顆粒細(xì)胞中均有高表達(dá)，而PTHrP通過 PTH/PTHrP受體抑制鈣通道活性，可能有助于維持正常神經(jīng)元功能。小腦顆粒細(xì)胞中PTHrP高表達(dá)可在iPTH引起的鈣磷代謝紊亂中更加有效地保護(hù)小腦半球。腦干作為大腦及小腦的連接“橋梁”，可能對小腦也起到保護(hù)作用。這或許可以解釋LDH值減低區(qū)域主要見于大腦，而升高區(qū)域主要位于腦干及小腦。皮質(zhì)脊髓束主要與運(yùn)動功能相關(guān)[12]，L?VDéN等[13]認(rèn)為皮質(zhì)脊髓束的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與知覺速度相關(guān)。本研究中MoCA總評分與左側(cè)皮質(zhì)脊髓束的LDH值呈正相關(guān)，提示雖然皮質(zhì)脊髓束與認(rèn)知功能的直接相關(guān)性較弱，但可能作為大腦與小腦的連接纖維而發(fā)揮間接作用，尤其在大腦白質(zhì)纖維出現(xiàn)彌漫損傷時；MoCA總評分與其他腦區(qū)的LDH值均無明顯相關(guān)，可能與樣本量較小且患者配合不佳、影響了MoCA評分結(jié)果有關(guān)。

MoCA是認(rèn)知功能障礙的篩選測試,優(yōu)于公認(rèn)的簡易精神狀態(tài)檢查(mini mental state examination，MMSE)篩選測試,不僅能夠評估執(zhí)行功能,且對輕度認(rèn)知障礙有更高的敏感度[14]。本研究中SHPT組患者的MoCA總評分明顯低于非SHPT組，患者年齡、性別、血鈣濃度及肌酐等與MoCA總評分無相關(guān)，iPTH水平與MoCA總評分呈負(fù)相關(guān)，提示iPTH可能在ESRD患者認(rèn)知功能損傷中具有重要作用。

本研究的不足之處：①未考慮血糖等可能影響腎病因素；②樣本量較小。采用縱向研究更有利于觀察iPTH對腦結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能的影響，但隨訪周期較長，并受患者依從性影響；本組未能收集足夠數(shù)據(jù)進(jìn)行縱向研究。

綜上所述，伴SHPT的ESRD患者腦白質(zhì)LDH值減低區(qū)主要位于大腦半球，LDH值升高區(qū)域集中在腦干及小腦，提示相較于小腦及腦干，iPTH對大腦半球的影響更加明顯，有利于幫助臨床理解及進(jìn)一步研究iPTH對腦白質(zhì)及認(rèn)知的損傷機(jī)制。