裘雅各，吳小偉，汪 耀，孫雅文，丁偉娜，韓 旭，周 滟

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200127)

皮層下血管性認(rèn)知功能障礙(subcortical vascular cognitive impairment, SVCI)是由腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)引起的一組由輕度認(rèn)知功能障礙到嚴(yán)重癡呆的認(rèn)知障礙癥狀，占老年人認(rèn)知障礙的第2位[1]。SVCI在MR T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery， FLAIR)圖像上表現(xiàn)為腦室周圍和/或深部皮質(zhì)下腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity, WMH)[2]。研究[3-5]表明，白質(zhì)損傷不僅存在于可見(jiàn)的WMH中，也存在于WMH周圍一定范圍內(nèi)的正常表觀白質(zhì)(normal-appearing white matter, NAWM)中，后者被稱為WMH半暗帶(WMH penumbra，WMH-P)，存在與WMH相同的病理學(xué)改變，包括腔隙灶、白質(zhì)脫髓鞘和微梗死及腦微出血灶等，僅程度不同[6-7]，且WMH-P較其較遠(yuǎn)側(cè)健康白質(zhì)區(qū)域更易轉(zhuǎn)換為WMH[5，8]。研究WMH-P可為臨床全面評(píng)估病情、早期積極治療、防止缺血核心區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大提供重要信息[9]。本研究比較彌散加權(quán)成像(diffusion weight imaging, DTI)、三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3D-arterial spin labeling, 3D-ASL)和酰胺質(zhì)子化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer amide proton transfer， CEST APT)對(duì)評(píng)價(jià)SVCI患者WMH-P的價(jià)值及其與臨床認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治的SVCI患者，將皮層下缺血性腦血管疾病(subcortical ischemic vascular disease, SIVD)定義為T2-FLAIR序列圖像中的皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)[10]，且腦內(nèi)存在至少1個(gè)腔梗灶。依據(jù)NINDs-AIREN標(biāo)準(zhǔn)[11]，診斷皮層下血管性輕度認(rèn)知功能障礙(subcortical vascular mid cognitive impairment, SVMCI)的標(biāo)準(zhǔn)為輕度神經(jīng)認(rèn)知功能受損[12]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～85歲；②無(wú)卒中、頭部外傷、腦炎、癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無(wú)引起認(rèn)知障礙的全身系統(tǒng)性疾??；③無(wú)先天精神發(fā)育遲緩或焦慮抑郁癥等精神疾病史；④未服用影響認(rèn)知功能的藥物；⑤無(wú)MR檢查禁忌證；⑥可以配合完成認(rèn)知功能評(píng)價(jià)[蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)]。最后納入29例SIVD，包括1例血管性癡呆和28例SVMCI，男24例，女5例，年齡54～79歲，平均(67.9±6.6)歲，平均受教育年限(10.9±3.1)年，平均MoCA評(píng)分24.3±4.9。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE 3.0T MR儀，8通道相控陣頭部線圈。掃描序列：①矢狀位三維快速擾相梯度回波序列 (3D-SPGR，TR 6.1 ms, TE 2.8 ms, TI 450 ms, 層厚1 mm, 層數(shù)166, 層間距0, 偏轉(zhuǎn)角度15°,FOV 256 mm×256 mm,矩陣256×256)；②橫斷位T2加權(quán)快速自旋回波序列(TR 3 013 ms,TE 80 ms,層厚4 mm,層數(shù)34, FOV 256 mm×256 mm,矩陣512×512)；③T2-FLAIR(TE 150 ms,TR 9 075 ms,TI 2 250 ms,層厚2 mm,層數(shù)66, FOV 256 mm×256 mm,矩陣128×128)；④Pseudocontinuous ASL背景抑制3D快速自旋回波序列(TR 4 580 ms, TE 9.8 ms,層厚 4 mm,FOV 240 mm×240 mm,矩陣128×128，偏轉(zhuǎn)角度155°),依據(jù)文獻(xiàn)[13]，標(biāo)記射頻脈沖持續(xù)時(shí)間為1 500 ms，延遲時(shí)間為1 500 ms，腦血流量(cerebral blood flow, CBF)圖由灌注加權(quán)圖像使用二室模型[14]計(jì)算得到；⑤DTI序列(TR 17 000 ms,TE 89.8 ms,層厚 2 mm,層數(shù)66,層間距0,FOV 256 mm×256 mm,矩陣128×128,b值1 000 s/mm2)；⑥選取病灶最大層面行APT序列掃描，基線與FLAIR序列平行采集。TR 3 000 ms，TE 18.6 ms，層厚8.0 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，適應(yīng)序列的射頻飽和脈沖功率為2.0 μHz，長(zhǎng)度為400 ms。數(shù)據(jù)采用2 NEX在CEST APT序列中獲得，飽和頻率列表為15.6，±6，±5，±4.5，±4，±3.75，±3.5，±3.25，±3，±2.5，±2，±1.5，±1，±0.75，±0.5，±0.25和0 ppm及1個(gè)無(wú)飽和度圖。

1.3 圖像分析 使用 PANDA v1.3.1工具(https://www.nitrc.org/projects/panda)處理DTI數(shù)據(jù)。用腦提取工具剝離顱骨后獲得每例腦組織b0圖像。通過(guò)仿射變換將每幅原始DTI圖像配準(zhǔn)到b0圖，校正渦流引起的失真和頭部運(yùn)動(dòng)偽影；然后經(jīng)過(guò)由b0圖創(chuàng)建的mask來(lái)計(jì)算FA和MD值。由GE工作站(GE workstation，version 4.4)Functool軟件直接產(chǎn)生ASL的CBF圖和APT的磁化轉(zhuǎn)移率(magnetization transfer ratio, MT Ratio)圖、非對(duì)稱性磁化轉(zhuǎn)移率(magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym)圖，然后使用SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8)將每例CBF、部分各向異性(fractional anisotropy， FA)、平均彌散率(mean diffusivity， MD)、MT Ratio和MTRasym圖配準(zhǔn)到相應(yīng)個(gè)體的3D-SPGR加權(quán)圖。

采用SPM的工具LST1.1.4(www.statistical-modelling.de/lst.html)進(jìn)行WMH分割，仔細(xì)檢查并制作WMH周圍10個(gè)NAWM的mask，每個(gè)mask寬1 mm。根據(jù)文獻(xiàn)[4]，將定義的二進(jìn)制WMH線性配準(zhǔn)到T1WI上，創(chuàng)建每個(gè)單獨(dú)的數(shù)據(jù)集。NAWM的mask每層平行，并逐層從WMH往外延伸1 mm。為避免相鄰WMH層之間的重疊，在創(chuàng)建下一層之前，將原有的WMH范圍和新建的NAWM mask合并，以創(chuàng)建新的“WMH mask”。運(yùn)用SPM8軟件將3D-SPGR圖分割成灰質(zhì)(gray matter, GM)、白質(zhì)和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)。將GM和CSF圖放大2個(gè)體素后從NAWM層中去除，以減小GM和CSF造成的部分容積效應(yīng)的影響。

將每例的所有參數(shù)圖統(tǒng)一配準(zhǔn)到個(gè)體T1空間，經(jīng)過(guò)配準(zhǔn)、分割等后處理，計(jì)算得出WMH、WMH-P和WMH-P以外NAWM的各個(gè)影像學(xué)參數(shù)(圖1)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Kolmogorov-Smirov檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，并采用Bonferroni事后檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較；對(duì)不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)各參數(shù)與MoCA評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SVCI患者腦內(nèi)不同區(qū)域間各序列參數(shù)比較 FA、MD、CBF、MTRasym和MT Ratio值在WMH、WMH-P和WMH-P以外NAWM中的測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表1。不同區(qū)域間的FA和MD值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；CBF除在WMH和WMH-P無(wú)差異外，其余均存在顯著差異(P均<0.05)。MTRasym和MT Ratio值在各區(qū)域間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。CBF值自WMH由內(nèi)向外逐漸升高，而FA值則呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢(shì)，WMH-P區(qū)域內(nèi)的FA值最高。MD呈現(xiàn)逐漸降低趨勢(shì)。見(jiàn)表1、2。

2.2 SVCI患者腦內(nèi)不同區(qū)域影像參數(shù)與MoCA相關(guān)性分析 WMH-P及WMH-P以外NAWM內(nèi)的FA值與SVCI患者M(jìn)oCA評(píng)分顯著相關(guān)。見(jiàn)表3、圖2。

3 討論

既往多運(yùn)用ASL和DTI的方法分別探索WMH-P的范圍[4,15]，但對(duì)WMH-P與認(rèn)知功能之間的關(guān)系的研究尚不多見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)A和MD值在WMH病灶、WMH-P及WMH-P以外NAWM之間均具有差異性，CBF在WMH與WMH-P以外NAWM以及WMH-P與WMH-P以外NAWM之間存在顯著差異，表明白質(zhì)完整性和灌注改變并不局限于WMH本身，同樣存在于WMH-P。

表1 SVCI患者腦內(nèi)不同區(qū)域的各參數(shù)值

注：參數(shù)圖均經(jīng)過(guò)后處理過(guò)程，故數(shù)據(jù)均無(wú)單位

圖1 患者男，55歲，病灶、白質(zhì)及半暗帶的mask示意圖 A.T2-FLAIR圖像示腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)； B.病灶分割后的WMH mask圖，其中黃色代表分割出來(lái)的WMH病灶； C.NAWM的mask圖，其中白色代表NAWM； D.病灶、白質(zhì)及半暗帶的mask示意圖，其中黃色代表WMH，藍(lán)色代表病灶的WMH-P，白色代表WMH-P以外NAWM

表2 SVCI患者腦內(nèi)不同區(qū)域各參數(shù)比較

表3 各參數(shù)與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析

圖2 FA值與SVCI患者的MoCA相關(guān)圖 A.WMH-P內(nèi)的FA值與SVCI患者的MoCA評(píng)分呈正相關(guān)； B.WMH-P以外NAWM內(nèi)的FA值與SVCI患者M(jìn)oCA評(píng)分呈正相關(guān)

本研究雖然病例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)WMH與WMH-P之間CBF存在差異，但可見(jiàn)灌注改變趨勢(shì)與既往文獻(xiàn)報(bào)道[4]一致，即CBF值自WMH至外逐漸升高。慢性缺血/低灌注是SIVD發(fā)病機(jī)制相關(guān)學(xué)說(shuō)之一，CBF值自WMH病灶至外逐漸升高，表明灌注自WMH至外逐漸改善。本組FA值呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢(shì)，WMH-P區(qū)域內(nèi)的FA值高于WMH和WMH-P以外NAWM，與既往報(bào)道[9]不完全一致。影響FA值的因素很多，如髓鞘損傷會(huì)導(dǎo)致FA值降低，白質(zhì)纖維束腫脹、纖維束間隙變小和迂曲則會(huì)使FA值升高[16-17]；而“位置效應(yīng)”[18]也是不可忽視的影響因素，如側(cè)腦室旁白質(zhì)位于高度髓鞘化結(jié)構(gòu)(如胼胝體等)附近，故其FA值較高。另外，白質(zhì)損傷的修復(fù)也會(huì)導(dǎo)致FA值改變[19]。本研究發(fā)現(xiàn)WMH-P及WMH-P以外NAWM內(nèi)的FA值與患者認(rèn)知功能成顯著正相關(guān)關(guān)系，提示W(wǎng)MH-P的FA值或可用于評(píng)估認(rèn)知受損程度，有待進(jìn)一步觀察。

本研究中FA和MD值在WMH、WMH-P及WMH-P以外NAWM之間的差異較為顯著。既往研究[20]表明，脫髓鞘可能是WMH進(jìn)展的主要病因，脫髓鞘反應(yīng)活躍會(huì)導(dǎo)致大量巨噬細(xì)胞吞噬髓鞘片段，水分子擴(kuò)散程度加強(qiáng)，反映在影像學(xué)指標(biāo)上，導(dǎo)致FA值降低、MD值升高。而WMH-P區(qū)域和WMH-P以外NAWM區(qū)域之間FA和MD值改變提示， WMH-P在WMH可見(jiàn)病灶變化之前已發(fā)生微觀結(jié)構(gòu)改變。

本研究嘗試采用APT技術(shù)觀察慢性缺血性疾病。既往研究[21]表明，急性缺血后可發(fā)生持續(xù)性組織酸化，隨著中風(fēng)發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，酸性環(huán)境會(huì)減輕。APT信號(hào)強(qiáng)度可以反映缺血性腦卒中患者缺血腦組織在卒中早期不同階段的pH值加權(quán)特性及動(dòng)態(tài)變化。本研究收集的病例均處于非急性期，環(huán)境酸堿度改變有所減弱，導(dǎo)致APT在各區(qū)域間改變不明顯。

本研究的主要局限性：①樣本量較??；②納入病例均有1個(gè)以上腔梗灶，但未控制腔梗灶數(shù)量上限和所在部位以及相應(yīng)皮層損害對(duì)認(rèn)知障礙的影響；③僅評(píng)估了各種成像技術(shù)對(duì)于WMH-P的評(píng)價(jià)意義，未納入相應(yīng)的對(duì)照組。

綜上所述，ASL-CBF與DTI-FA在WMH病灶、WMH-P及WMH-P以外NAWM之間具有差異，表明WMH-P中同樣存在白質(zhì)完整性和灌注異常。WMH-P較WMH病灶本身更能反映患者認(rèn)知功能水平，且WMH-P的FA值對(duì)于評(píng)價(jià)SVCI患者臨床認(rèn)知功能有一定價(jià)值。