董榮娜 李晶

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津市內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 300134

人工智能(artificial intelligence)是計(jì)算機(jī)領(lǐng)域重要的前沿技術(shù)[1]，簡(jiǎn)言之，就是通過(guò)軟件/機(jī)器模擬人類(lèi)的智能，它的本質(zhì)是一個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)替代人類(lèi)認(rèn)知的技術(shù)。人工智能可以按照既定的學(xué)習(xí)步驟，像人類(lèi)一樣不斷的學(xué)習(xí)和進(jìn)化。本質(zhì)上，這種形式的“高級(jí)訓(xùn)練”允許計(jì)算機(jī)判斷和權(quán)衡不同結(jié)果[2]，就是讓計(jì)算機(jī)像一個(gè)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生一樣去處理問(wèn)題。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是一種可以導(dǎo)致嚴(yán)重視力損害的眼科疾病，是糖尿病患者失明的主要原因。往往只有到了DR晚期才會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀。如果盡早發(fā)現(xiàn)，就可以通過(guò)早期干預(yù)來(lái)避免視力損害。目前，DR的診斷面臨著突出的問(wèn)題：(1)大量的診斷任務(wù)壓力巨大。(2)人工閱片效率低，患者得不到即時(shí)反饋。(3)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源不足，漏診、誤診存在[3]。通過(guò)人工智能對(duì)眼底圖像進(jìn)行分析，將有助于減輕防治DR的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡早篩查可以使90%的患者避免失明[4-5]。本文對(duì)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展加以綜述。

1 人工智能的原理

人工智能技術(shù)主要分為以下幾大類(lèi)：機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)、自然語(yǔ)言處理方法、語(yǔ)音、視覺(jué)、專(zhuān)家系統(tǒng)、機(jī)器人技術(shù)等。到目前為止，眼科診斷中應(yīng)用較多的是機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)。機(jī)器學(xué)習(xí)過(guò)程主要包括兩部分：訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)[6]。首先，將成千上萬(wàn)個(gè)不同情況的DR真實(shí)圖像匯總為訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)，其中大量的數(shù)據(jù)都已經(jīng)被真正的眼科專(zhuān)家按照分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行特征性的診斷和標(biāo)注。然后，設(shè)置特定的程序，讓計(jì)算機(jī)不斷的接觸和識(shí)別訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)中的已知圖像，在識(shí)別大量已經(jīng)明確的視網(wǎng)膜圖像之后，通過(guò)建立輸入、輸出模型，讓計(jì)算機(jī)學(xué)會(huì)對(duì)DR進(jìn)行診斷[7]。類(lèi)似一個(gè)年輕醫(yī)生自然成長(zhǎng)的過(guò)程，先學(xué)習(xí)理論，然后通過(guò)不斷實(shí)踐，由上級(jí)醫(yī)生不斷糾正和指導(dǎo)，從而提高自身水平，計(jì)算機(jī)也會(huì)不斷通過(guò)驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證建立的算法，從而不斷提高診斷的準(zhǔn)確性。

2 人工智能在DR診斷中的應(yīng)用

2.1 基于數(shù)字化成像的遠(yuǎn)程DR診斷研究 糖尿病患者需要每年進(jìn)行1次眼科檢查，尤其對(duì)于危險(xiǎn)因素沒(méi)有得到良好控制的患者，早診斷、早治療格外重要。但是現(xiàn)實(shí)中，接受年檢的患者不超過(guò)50%?？赡苁腔颊咦陨碓颍灿嗅t(yī)師不足或告知不充分的因素[8]。相對(duì)簡(jiǎn)單的解決途徑是先獲取眼底彩色圖像，然后遠(yuǎn)程發(fā)送給眼科專(zhuān)家判讀。已經(jīng)有許多國(guó)家開(kāi)展了基于眼底照相技術(shù)的DR的遠(yuǎn)程醫(yī)療。常見(jiàn)的遠(yuǎn)程診療系統(tǒng)主要包含以下3個(gè)部分：(1)能夠獲取高質(zhì)量視網(wǎng)膜圖像的圖像采集系統(tǒng)。(2)評(píng)估DR嚴(yán)重程度的圖像閱片系統(tǒng)。(3)將診斷結(jié)果傳達(dá)給基層醫(yī)師或患者的臨床協(xié)調(diào)系統(tǒng)。包括英國(guó)的NHS系統(tǒng)下的National Health System Diabetic Eye Screening Program(NDESP)項(xiàng)目，還有美國(guó)Joslin Vision Network(JVN)等遠(yuǎn)程醫(yī)療診斷網(wǎng)絡(luò)，都一定程度的改善了糖尿病患者致盲率。國(guó)內(nèi)也有類(lèi)似的項(xiàng)目，如北京市西城區(qū)德勝社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心建立社區(qū)DR遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)，也取得了很好的效果[9]。這樣雖然提高了篩查率，但仍然存在經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本問(wèn)題。與遠(yuǎn)程診療系統(tǒng)配套的便攜設(shè)備是下一代遠(yuǎn)程設(shè)備的發(fā)展趨勢(shì)。如手機(jī)設(shè)備不僅具備眼底圖像采集功能，還將視力眼壓等眼科軟件、血糖、血壓等全身情況監(jiān)測(cè)軟件集于一身，既便攜、好操作，又簡(jiǎn)化了就診和護(hù)理的流程。此外，智能手機(jī)軟件還可以整合數(shù)據(jù)，便于隨訪。但還要依賴(lài)專(zhuān)業(yè)眼科醫(yī)師進(jìn)行分析診斷，以準(zhǔn)確的制定后續(xù)的診療和隨訪方案。這就催生了使用全自動(dòng)的基于人工智能的分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估圖像的需求。

2.2 基于深度學(xué)習(xí)的人工智能軟件在DR診斷中的應(yīng)用 深度學(xué)習(xí)被認(rèn)為是一種很有前途的圖像/視頻分類(lèi)和檢測(cè)技術(shù)，它受到大腦神經(jīng)元的啟發(fā)，是人工智能的一個(gè)子領(lǐng)域。近幾年基于眼底照相的糖網(wǎng)人工智能診斷技術(shù)是眾多眼科疾病AI研發(fā)的首選目標(biāo)。在國(guó)外，Google團(tuán)隊(duì)研發(fā)了糖網(wǎng)人工智能診斷系統(tǒng)，其研究成果主要是基于國(guó)際上的公開(kāi)數(shù)據(jù)集[10]。2018年4月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種人工智能算法，由IDX公司研發(fā)，與眼底照相機(jī)結(jié)合用于自動(dòng)識(shí)別眼底疾病[11]。人工智能領(lǐng)域在眼科診斷中的高度聚焦，催生了多項(xiàng)利用視網(wǎng)膜圖像來(lái)測(cè)試人工智能診斷系統(tǒng)的研究。Wong等[12]提出基于微動(dòng)脈瘤和出血的DR的分期模型。Yazid等[13]發(fā)表了基于反面閾值法的硬滲出和視盤(pán)的分析模型。Akyol等[14]通過(guò)使用關(guān)鍵點(diǎn)檢測(cè)、紋理分析和視覺(jué)字典技術(shù)進(jìn)行眼底視盤(pán)圖像檢測(cè)。研究表明，計(jì)算機(jī)智能自動(dòng)檢測(cè)的敏感性為75%～94.7%，特異性和準(zhǔn)確性相當(dāng)。另外，一項(xiàng)使用基于智能手機(jī)的眼底攝影系統(tǒng)的研究也顯示了積極的結(jié)果[15]。研究報(bào)告稱(chēng)，EyeArt軟件用于手機(jī)拍攝的視網(wǎng)膜圖像時(shí)，檢測(cè)DR的靈敏度高達(dá)95%以上[16]。最近，EyeNuk對(duì)傳統(tǒng)臺(tái)式眼底照相機(jī)拍攝的視網(wǎng)膜圖像進(jìn)行的研究表明，EyeArt智能系統(tǒng)對(duì)DR篩查的敏感性為91.7%，特異性為91.5%[17]。Ting等[18]用傳統(tǒng)眼底照相機(jī)拍攝了多張視網(wǎng)膜圖像，研究表明，深度學(xué)習(xí)在識(shí)別DR方面具有很高的靈敏度和特異度。一個(gè)自動(dòng)遠(yuǎn)程DR篩選程序——智能視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)，將免散瞳視網(wǎng)膜圖像與早期治療DR研究的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集圖像進(jìn)行比較，可根據(jù)病變情況提出轉(zhuǎn)診建議，其具有良好的靈敏度和較低的假陰性率。

IDx-DR是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)在非眼科醫(yī)療從業(yè)人員用于檢測(cè)DR的人工智能算法，每只眼睛需要拍攝兩張45度數(shù)字圖像(一張以黃斑為中心，一張以視神經(jīng)為中心)，眼底圖像會(huì)被發(fā)送到云服務(wù)器[11]。然后，服務(wù)器利用IDx-DR軟件和“深度學(xué)習(xí)”算法，通過(guò)與眼底圖像的大數(shù)據(jù)集進(jìn)行自主比較，僅在20 s內(nèi)提供診斷結(jié)果，并建議轉(zhuǎn)診或復(fù)查，該技術(shù)的靈敏度和特異度分別為87.4%和89.5%，而且可用于非眼科專(zhuān)業(yè)人員[19]。目前，我國(guó)DR的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試集尚屬于空白，還需建立高質(zhì)量的DR標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試集，并推動(dòng)共享，以推動(dòng)我國(guó)眼科人工智能技術(shù)良好、健康發(fā)展。

2.3 基于光學(xué)相干斷層掃描(OCT)成像的人工智能在DR診斷中的應(yīng)用 OCT是一種非損傷、非接觸性、在活體上對(duì)視網(wǎng)膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)進(jìn)行橫截面掃描的檢查方法，是臨床上診斷視網(wǎng)膜病變的重要手段，對(duì)于黃斑水腫的判斷尤為重要。糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者失明的主要原因。既往都是設(shè)備掃描后再人為判斷疾病程度，隨著人工智能技術(shù)的應(yīng)用，Chan等[20]整合了幾種深度學(xué)習(xí)程序來(lái)區(qū)分正常和糖尿病性黃斑水腫受試者的OCT圖像。他們聯(lián)合應(yīng)用了Alexnet、Vggnet和Googlenet的深度學(xué)習(xí)特點(diǎn)，使用兩個(gè)數(shù)據(jù)集(來(lái)自新加坡眼科研究所和香港中文大學(xué))，其軟件判斷的準(zhǔn)確性高達(dá)93.75%。Alsaih等[21]使用新加坡眼科研究所的數(shù)據(jù)集，比較各種機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，研發(fā)的最佳識(shí)別糖尿病性黃斑水腫的數(shù)據(jù)集敏感性為87.5%，特異性為87.5%。另外，Gerendas等[22]研究關(guān)注機(jī)器學(xué)習(xí)在檢測(cè)和分析糖尿病性黃斑水腫患者預(yù)后方面的潛力，結(jié)果顯示312個(gè)潛在的預(yù)測(cè)特征可以預(yù)測(cè)最佳矯正視力的預(yù)后。Hecht等[23]開(kāi)發(fā)的一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)程序，利用OCT圖像參數(shù)，包括硬性滲出物、視網(wǎng)膜下液體的存在、黃斑水腫的類(lèi)型和視網(wǎng)膜層內(nèi)囊腫的位置，來(lái)區(qū)分糖尿病性黃斑水腫和假性眼球囊樣黃斑水腫，該程序敏感性94%～98%，特異性94%～95%，其在治療方案的制定方面有重要的指導(dǎo)意義。隨著人工智能在這一領(lǐng)域的穩(wěn)定性和適用性的增強(qiáng)，人們希望這些算法能夠?qū)Ω鞣N疾病的診斷和管理產(chǎn)生積極影響。De Fauw等[24]證明，一個(gè)基于OCT的人工智能分析程序在提供建議方面可以與眼科專(zhuān)家相匹配甚至超過(guò)專(zhuān)家，經(jīng)過(guò)14 884次OCT的訓(xùn)練，它甚至能夠通過(guò)OCT掃描識(shí)別眼科急癥。Kermany等[25]還利用深度學(xué)習(xí)開(kāi)發(fā)了一種基于OCT檢查的臨床決策支持系統(tǒng)，可用于診斷分析和提供診療建議。還有人工智能程序，可以用于評(píng)估預(yù)測(cè)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的必要性，類(lèi)似的程序也可能很快被用于幫助篩查或監(jiān)控患者[26]。

3 人工智能的局限性

盡管人工智能能夠帶來(lái)很多積極的變化，但是也有其局限性。鑒于有裝置的敏感性和特異性低于90%，理論上10例患者中可能有1例出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果[11]。所以，它不是絕對(duì)安全的。因此，必須提前告知患者和醫(yī)生，目前的設(shè)備不是100%可靠的。假陰性結(jié)果可能會(huì)提供一種關(guān)于視網(wǎng)膜病變狀態(tài)的偽安全感。目前，全面的眼科檢查仍然是篩查的黃金標(biāo)準(zhǔn)，除非得到適當(dāng)?shù)淖C明，否則還不能完全用人工智能設(shè)備代替。除了DR外，糖尿病還有許多眼部表現(xiàn)，包括青光眼、老年性黃斑變性、白內(nèi)障、干眼癥等。對(duì)這些患者進(jìn)行全面的檢查是正確診斷和治療的必要條件。雖然一定比例或更高的受試者可以通過(guò)IDx-DR檢測(cè)到，但許多微小的病變會(huì)因?yàn)闊o(wú)法檢測(cè)而被忽略。

綜上所述，人工智能在醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用，尤其是在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用，預(yù)示著一個(gè)新時(shí)代的到來(lái)。它極有可能完全改變DR的診療模式。目前基于廣域成像和OCT血管造影的血管分析可能對(duì)于DR的診斷更為精準(zhǔn)。然而，較高的成本會(huì)限制其有效應(yīng)用。使用人工智能對(duì)眼部成像、系統(tǒng)參數(shù)和其他血清生物標(biāo)志物進(jìn)行分析，可提供更全面的診斷建議，未來(lái)可能比人類(lèi)專(zhuān)家的診斷更為精準(zhǔn)。

盡管人工智能還存在很多局限，但人工智能的應(yīng)用，無(wú)疑可以讓醫(yī)生減輕工作負(fù)擔(dān)，提高診療效率，為衛(wèi)生服務(wù)行業(yè)帶來(lái)了非常積極的支持。2019年中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)智能醫(yī)學(xué)專(zhuān)委會(huì)智能眼科學(xué)組牽頭發(fā)布了“基于眼底照相的DR人工智能篩查系統(tǒng)應(yīng)用指南”，以促進(jìn)人工智能在DR中的合理應(yīng)用[27]。雖然人工智能對(duì)衛(wèi)生保健部門(mén)有幫助，但以目前的研究水平還不能完全代替臨床醫(yī)生，仍然需要人工智能不斷的自我優(yōu)化和完善，以帶來(lái)更多新的希望。