葛苗苗 ，羅立，杜帥先，陳駿，曾芳，黃怡菲，師少軍，伍三蘭

目前，抗菌藥物使用的不合理性和細(xì)菌的耐藥性已經(jīng)成為全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumanii）是引起醫(yī)院感染的重要條件致病菌，可引起呼吸道感染，及血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染。近年來(lái)，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的感染形勢(shì)日益嚴(yán)峻，給臨床病人治療帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)。研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率在全球范圍已達(dá)到50%［1］，已引起臨床診療和微生物學(xué)者的廣泛關(guān)注。導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的因素有很多，其中抗菌藥物過(guò)度使用造成的選擇性壓力和耐藥性傳播等是公認(rèn)的重要原因［2-3］。本研究回顧性調(diào)查了某大型綜合三甲醫(yī)院2010—2017年8年間住院病人抗菌藥物使用強(qiáng)度（antibiotics use density，AUD）及同期住院病人臨床送檢標(biāo)本中分離的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率，對(duì)該細(xì)菌耐藥性的變遷與抗菌藥物使用情況的動(dòng)態(tài)變化相關(guān)性進(jìn)行了分析，以期為抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用及管理提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用Whonet 軟件采集華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2010 年1 月至2017 年12 月送檢的住院病人的痰、尿液、血液等標(biāo)本中分離檢出的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥狀況，并剔除同一病人的重復(fù)菌株。同時(shí)從醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集8年間住院病人相關(guān)抗菌藥物的使用量［累計(jì)抗菌藥物消耗量（DDDs）］。所有數(shù)據(jù)采用Excel 表格進(jìn)行整理。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn) 細(xì)菌培養(yǎng)與鑒定按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行，使用VITEK-2全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)（法國(guó)生物梅里埃公司）鑒定菌種及藥敏試驗(yàn)。以大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923為質(zhì)控菌株，結(jié)果判定參照各自當(dāng)年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)。藥敏判斷采用菌株法計(jì)算。

1.3 抗菌藥物使用強(qiáng)度計(jì)算 依據(jù)原衛(wèi)生部發(fā)布的抗菌藥物常見(jiàn)適應(yīng)證規(guī)定日劑量（DDD）［4］和新編藥物學(xué)（第17版）［5］推薦的劑量將抗菌藥物用量換算成AUD。AUD＝抗菌藥物消耗量（DDDs×100）/同期收治病人人天數(shù)，DDDs＝某抗菌藥物的總使用量/該抗菌藥物的DDD。本研究納入的藥物種類包括20種臨床常用的具有抗鮑曼不動(dòng)桿菌活性的抗菌藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件。對(duì)8 年間鮑曼不動(dòng)桿菌的細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物AUD 值的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，使用Spearman 相關(guān)性分析。r＞0 表示二者正相關(guān)，r＜0表示二者負(fù)相關(guān)；0＜|r|＜0.3 認(rèn)為兩者無(wú)直接相關(guān)關(guān)系，0.3≤|r|＜0.5 為低度相關(guān)關(guān)系，0.5≤r＜0.8 為中度相關(guān)，0.8≤|r|＜1.0 時(shí)，表示兩者間具有高度相關(guān)性［5-6］。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率變化2010—2017 年間，醫(yī)院共分離鮑曼不動(dòng)桿菌10 885株，不同年度鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率見(jiàn)表1。分離的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株數(shù)自2010年逐年遞增，且對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率已高達(dá)80%。尤其需注意的是鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)米諾環(huán)素、替加環(huán)素的耐藥率近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)。對(duì)碳青霉烯類的美羅培南及亞胺培南的耐藥率在2013、2014年達(dá)到最高值，近3年來(lái)呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)。

表1 2010—2017年鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率/%

2.2 AUD 變化 全院住院病人AUD 最高為2010年，隨著抗菌藥物專項(xiàng)整治行動(dòng)的逐步開(kāi)展，其AUD 值在2013 年達(dá)到最低，為56.92 DDDs·百人-1·天-1；2014 及2015 年AUD 值稍有回升，到2017 年其AUD 值基本接近2013 年的歷史低值。2010—2017年間AUD最高的為頭孢菌素類，尤其是三代及四代頭孢菌素及其加酶抑制劑；其次為青霉素類，氟喹諾酮類藥物用量位列第三位。碳青霉烯類的用量2010—2016 年呈持續(xù)上升，至2017 年時(shí)較2016 年略有降低。各類抗菌藥物的使用強(qiáng)度詳見(jiàn)表2。

2.3 耐藥率與使用強(qiáng)度的相關(guān)性分析 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與其AUD 相關(guān)系數(shù)r分別為0.717 和0.791，呈中度正相關(guān)（P＜0.05）。對(duì)替加環(huán)素耐藥率與其用量的相關(guān)系數(shù)為0.994，呈高度正相關(guān)，且P值為0.006，相關(guān)性顯著。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢他啶及頭孢哌酮舒巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率與其用量均相關(guān)性不顯著。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其他抗菌藥物耐藥率與AUD無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表3。此外，碳青霉烯類藥物中，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南西司他丁的耐藥率與美羅培南的AUD 相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.542，P＝0.165）。

3 討論

國(guó)家衛(wèi)健委（原國(guó)家衛(wèi)生部、衛(wèi)計(jì)委）自2011年實(shí)施抗菌藥物專項(xiàng)整治行動(dòng)以來(lái)，盡管醫(yī)院抗菌藥物管理多項(xiàng)指標(biāo)已達(dá)標(biāo)，且AUD 下降明顯，但離管理要求還有一定差距。據(jù)《中國(guó)抗菌藥物管理和細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀報(bào)告（2017版）》報(bào)告顯示［6］，目前全國(guó)抗菌藥物監(jiān)測(cè)網(wǎng)177 家中心成員單位AUD 平均值為50.03 DDDs·百人-1·天-1，提示醫(yī)院還需進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用管控，并在已建立的管理機(jī)制基礎(chǔ)上借鑒國(guó)內(nèi)外有效經(jīng)驗(yàn)［7］，進(jìn)一步探索可行的長(zhǎng)效管理機(jī)制。

表2 2010—2017年住院病人各類抗菌藥物的使用強(qiáng)度（AUD）/DDDs·百人-1·天-1

表3 抗菌藥物AUD與鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率的Spearman相關(guān)性分析

細(xì)菌耐藥是臨床重癥感染病人治療的難題之一，Bell 等［8］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明抗菌藥物的用量與細(xì)菌耐藥間存在密切相關(guān)性，抗菌藥物的選擇性壓力是細(xì)菌耐藥率升高的主要原因之一。鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院感染中僅次于銅綠假單胞菌的非發(fā)酵菌。本研究顯示，自2010 年以來(lái)，該院鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出菌株數(shù)逐年增加，除米諾環(huán)素、替加環(huán)素、多黏菌素B 及頭孢哌酮舒巴坦外，對(duì)常用的16種抗菌藥物耐藥率均已高達(dá)80%左右，尤其是對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率已達(dá)80%以上，且在2013年、2014 年達(dá)到歷史高峰，高于2017 年度CHINET監(jiān)測(cè)的平均耐藥率［9］。近年來(lái)在醫(yī)院的嚴(yán)加管控下，雖然其耐藥率有略微下降，但對(duì)于多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌治療選擇仍面臨巨大壓力。

2017年，WHO首次發(fā)布12種耐藥細(xì)菌清單：其中耐碳青霉烯類抗菌藥物的鮑曼不動(dòng)桿菌位列最高等級(jí)［10］。本研究對(duì)AUD 與其耐藥率的相關(guān)性結(jié)果也表明，該院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、替加環(huán)素的耐藥率與其用量AUD 呈中-高度正相關(guān)；結(jié)果還顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率與其自身的用量相關(guān)性不大，與美羅培南AUD 相關(guān)性也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示這幾種抗菌藥物的臨床用量增加，尤其是碳青霉烯類藥物的不合理使用極可能是誘導(dǎo)醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率上升的重要原因。針對(duì)其用量與耐藥間的相關(guān)性，臨床醫(yī)生必須嚴(yán)格掌握碳青霉烯類藥物的臨床應(yīng)用指征，合理使用；醫(yī)院也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類藥物用于鮑曼不動(dòng)桿菌治療的臨床管理，促進(jìn)該類藥物的臨床合理應(yīng)用，遏制耐藥菌的進(jìn)一步增加。

此外，雖然替加環(huán)素自2013年才開(kāi)始在醫(yī)院使用，但鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其耐藥率與用量間的關(guān)系呈高度正相關(guān)，且隨用量的增加逐年上升，目前已達(dá)3.2%。替加環(huán)素作為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌可選治療方案的重要藥物之一［11］，如若耐藥率持續(xù)升高，將可能讓臨床重癥感染病人面臨無(wú)藥可用的局面。因此，醫(yī)院應(yīng)在原有管控基礎(chǔ)之上［12］，進(jìn)一步采用信息化方式加強(qiáng)替加環(huán)素臨床應(yīng)用的會(huì)診和專檔管理，以避免其耐藥率的進(jìn)一步升高。同時(shí)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率也與其AUD 呈中度相關(guān)，與國(guó)內(nèi)的其他研究［13］結(jié)論一致，提示也應(yīng)加強(qiáng)哌拉西林/他唑巴坦治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床應(yīng)用管理。雖然鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率與用量的中度相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有研究指出：碳青霉烯類藥物、哌拉西林/他唑巴坦及第三代頭孢菌素類藥物，包括頭孢哌酮/舒巴坦的使用是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。因此，無(wú)論是對(duì)于哪一類抗菌藥物，都應(yīng)嚴(yán)格掌握鮑曼不動(dòng)桿菌的治療指征，科學(xué)合理應(yīng)用。

綜上所述，該院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率與部分藥物的臨床用量具有明確相關(guān)性，提示我們應(yīng)積極控制抗菌藥物的AUD，加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，進(jìn)一步減少多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的產(chǎn)生。如條件允許，本研究以后將繼續(xù)探討并建立鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物用量間的時(shí)間序列變化模型，以實(shí)現(xiàn)提前預(yù)測(cè)。同時(shí)，醫(yī)院還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)主要病原菌的耐藥監(jiān)測(cè)，及時(shí)分析抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥性變化之間的關(guān)系，向臨床科室反饋通報(bào)，這對(duì)優(yōu)化臨床診療方案、遏制細(xì)菌耐藥具有重要的臨床意義。