葛苗苗 ，羅立，杜帥先，陳駿，曾芳，黃怡菲，師少軍，伍三蘭

目前，抗菌藥物使用的不合理性和細(xì)菌的耐藥性已經(jīng)成為全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumanii）是引起醫(yī)院感染的重要條件致病菌，可引起呼吸道感染，及血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染。近年來，多重耐藥鮑曼不動桿菌的感染形勢日益嚴(yán)峻，給臨床病人治療帶來了極大挑戰(zhàn)。研究表明，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率在全球范圍已達(dá)到50%［1］，已引起臨床診療和微生物學(xué)者的廣泛關(guān)注。導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的因素有很多，其中抗菌藥物過度使用造成的選擇性壓力和耐藥性傳播等是公認(rèn)的重要原因［2-3］。本研究回顧性調(diào)查了某大型綜合三甲醫(yī)院2010—2017年8年間住院病人抗菌藥物使用強度（antibiotics use density，AUD）及同期住院病人臨床送檢標(biāo)本中分離的鮑曼不動桿菌耐藥率，對該細(xì)菌耐藥性的變遷與抗菌藥物使用情況的動態(tài)變化相關(guān)性進(jìn)行了分析，以期為抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用及管理提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用Whonet 軟件采集華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2010 年1 月至2017 年12 月送檢的住院病人的痰、尿液、血液等標(biāo)本中分離檢出的鮑曼不動桿菌耐藥狀況，并剔除同一病人的重復(fù)菌株。同時從醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集8年間住院病人相關(guān)抗菌藥物的使用量［累計抗菌藥物消耗量（DDDs）］。所有數(shù)據(jù)采用Excel 表格進(jìn)行整理。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗 細(xì)菌培養(yǎng)與鑒定按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進(jìn)行，使用VITEK-2全自動微生物鑒定系統(tǒng)（法國生物梅里埃公司）鑒定菌種及藥敏試驗。以大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923為質(zhì)控菌株，結(jié)果判定參照各自當(dāng)年美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)。藥敏判斷采用菌株法計算。

1.3 抗菌藥物使用強度計算 依據(jù)原衛(wèi)生部發(fā)布的抗菌藥物常見適應(yīng)證規(guī)定日劑量（DDD）［4］和新編藥物學(xué)（第17版）［5］推薦的劑量將抗菌藥物用量換算成AUD。AUD＝抗菌藥物消耗量（DDDs×100）/同期收治病人人天數(shù)，DDDs＝某抗菌藥物的總使用量/該抗菌藥物的DDD。本研究納入的藥物種類包括20種臨床常用的具有抗鮑曼不動桿菌活性的抗菌藥物。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件。對8 年間鮑曼不動桿菌的細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物AUD 值的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，使用Spearman 相關(guān)性分析。r＞0 表示二者正相關(guān)，r＜0表示二者負(fù)相關(guān)；0＜|r|＜0.3 認(rèn)為兩者無直接相關(guān)關(guān)系，0.3≤|r|＜0.5 為低度相關(guān)關(guān)系，0.5≤r＜0.8 為中度相關(guān)，0.8≤|r|＜1.0 時，表示兩者間具有高度相關(guān)性［5-6］。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率變化2010—2017 年間，醫(yī)院共分離鮑曼不動桿菌10 885株，不同年度鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率見表1。分離的鮑曼不動桿菌菌株數(shù)自2010年逐年遞增，且對大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率已高達(dá)80%。尤其需注意的是鮑曼不動桿菌對米諾環(huán)素、替加環(huán)素的耐藥率近年來呈逐年上升趨勢。對碳青霉烯類的美羅培南及亞胺培南的耐藥率在2013、2014年達(dá)到最高值，近3年來呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。

表1 2010—2017年鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率/%

2.2 AUD 變化 全院住院病人AUD 最高為2010年，隨著抗菌藥物專項整治行動的逐步開展，其AUD 值在2013 年達(dá)到最低，為56.92 DDDs·百人-1·天-1；2014 及2015 年AUD 值稍有回升，到2017 年其AUD 值基本接近2013 年的歷史低值。2010—2017年間AUD最高的為頭孢菌素類，尤其是三代及四代頭孢菌素及其加酶抑制劑；其次為青霉素類，氟喹諾酮類藥物用量位列第三位。碳青霉烯類的用量2010—2016 年呈持續(xù)上升，至2017 年時較2016 年略有降低。各類抗菌藥物的使用強度詳見表2。

2.3 耐藥率與使用強度的相關(guān)性分析 鮑曼不動桿菌對美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與其AUD 相關(guān)系數(shù)r分別為0.717 和0.791，呈中度正相關(guān)（P＜0.05）。對替加環(huán)素耐藥率與其用量的相關(guān)系數(shù)為0.994，呈高度正相關(guān)，且P值為0.006，相關(guān)性顯著。鮑曼不動桿菌對頭孢他啶及頭孢哌酮舒巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率與其用量均相關(guān)性不顯著。鮑曼不動桿菌對其他抗菌藥物耐藥率與AUD無明顯相關(guān)性，見表3。此外，碳青霉烯類藥物中，鮑曼不動桿菌對亞胺培南西司他丁的耐藥率與美羅培南的AUD 相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（r＝0.542，P＝0.165）。

3 討論

國家衛(wèi)健委（原國家衛(wèi)生部、衛(wèi)計委）自2011年實施抗菌藥物專項整治行動以來，盡管醫(yī)院抗菌藥物管理多項指標(biāo)已達(dá)標(biāo)，且AUD 下降明顯，但離管理要求還有一定差距。據(jù)《中國抗菌藥物管理和細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀報告（2017版）》報告顯示［6］，目前全國抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)177 家中心成員單位AUD 平均值為50.03 DDDs·百人-1·天-1，提示醫(yī)院還需進(jìn)一步加強抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用管控，并在已建立的管理機(jī)制基礎(chǔ)上借鑒國內(nèi)外有效經(jīng)驗［7］，進(jìn)一步探索可行的長效管理機(jī)制。

表2 2010—2017年住院病人各類抗菌藥物的使用強度（AUD）/DDDs·百人-1·天-1

表3 抗菌藥物AUD與鮑曼不動桿菌耐藥率的Spearman相關(guān)性分析

細(xì)菌耐藥是臨床重癥感染病人治療的難題之一，Bell 等［8］的系統(tǒng)評價研究表明抗菌藥物的用量與細(xì)菌耐藥間存在密切相關(guān)性，抗菌藥物的選擇性壓力是細(xì)菌耐藥率升高的主要原因之一。鮑曼不動桿菌是醫(yī)院感染中僅次于銅綠假單胞菌的非發(fā)酵菌。本研究顯示，自2010 年以來，該院鮑曼不動桿菌的檢出菌株數(shù)逐年增加，除米諾環(huán)素、替加環(huán)素、多黏菌素B 及頭孢哌酮舒巴坦外，對常用的16種抗菌藥物耐藥率均已高達(dá)80%左右，尤其是對碳青霉烯類藥物的耐藥率已達(dá)80%以上，且在2013年、2014 年達(dá)到歷史高峰，高于2017 年度CHINET監(jiān)測的平均耐藥率［9］。近年來在醫(yī)院的嚴(yán)加管控下，雖然其耐藥率有略微下降，但對于多重耐藥的鮑曼不動桿菌治療選擇仍面臨巨大壓力。

2017年，WHO首次發(fā)布12種耐藥細(xì)菌清單：其中耐碳青霉烯類抗菌藥物的鮑曼不動桿菌位列最高等級［10］。本研究對AUD 與其耐藥率的相關(guān)性結(jié)果也表明，該院鮑曼不動桿菌對美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、替加環(huán)素的耐藥率與其用量AUD 呈中-高度正相關(guān)；結(jié)果還顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率與其自身的用量相關(guān)性不大，與美羅培南AUD 相關(guān)性也無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果提示這幾種抗菌藥物的臨床用量增加，尤其是碳青霉烯類藥物的不合理使用極可能是誘導(dǎo)醫(yī)院鮑曼不動桿菌耐藥率上升的重要原因。針對其用量與耐藥間的相關(guān)性，臨床醫(yī)生必須嚴(yán)格掌握碳青霉烯類藥物的臨床應(yīng)用指征，合理使用；醫(yī)院也應(yīng)加強對碳青霉烯類藥物用于鮑曼不動桿菌治療的臨床管理，促進(jìn)該類藥物的臨床合理應(yīng)用，遏制耐藥菌的進(jìn)一步增加。

此外，雖然替加環(huán)素自2013年才開始在醫(yī)院使用，但鮑曼不動桿菌對其耐藥率與用量間的關(guān)系呈高度正相關(guān)，且隨用量的增加逐年上升，目前已達(dá)3.2%。替加環(huán)素作為多重耐藥鮑曼不動桿菌可選治療方案的重要藥物之一［11］，如若耐藥率持續(xù)升高，將可能讓臨床重癥感染病人面臨無藥可用的局面。因此，醫(yī)院應(yīng)在原有管控基礎(chǔ)之上［12］，進(jìn)一步采用信息化方式加強替加環(huán)素臨床應(yīng)用的會診和專檔管理，以避免其耐藥率的進(jìn)一步升高。同時，鮑曼不動桿菌對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率也與其AUD 呈中度相關(guān)，與國內(nèi)的其他研究［13］結(jié)論一致，提示也應(yīng)加強哌拉西林/他唑巴坦治療鮑曼不動桿菌感染的臨床應(yīng)用管理。雖然鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率與用量的中度相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義，但有研究指出：碳青霉烯類藥物、哌拉西林/他唑巴坦及第三代頭孢菌素類藥物，包括頭孢哌酮/舒巴坦的使用是多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素［14］。因此，無論是對于哪一類抗菌藥物，都應(yīng)嚴(yán)格掌握鮑曼不動桿菌的治療指征，科學(xué)合理應(yīng)用。

綜上所述，該院鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥率與部分藥物的臨床用量具有明確相關(guān)性，提示我們應(yīng)積極控制抗菌藥物的AUD，加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，進(jìn)一步減少多重耐藥鮑曼不動桿菌的產(chǎn)生。如條件允許，本研究以后將繼續(xù)探討并建立鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物用量間的時間序列變化模型，以實現(xiàn)提前預(yù)測。同時，醫(yī)院還應(yīng)加強對主要病原菌的耐藥監(jiān)測，及時分析抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥性變化之間的關(guān)系，向臨床科室反饋通報，這對優(yōu)化臨床診療方案、遏制細(xì)菌耐藥具有重要的臨床意義。