韋成厚，李艷秋，張婧

稽留流產(chǎn)是指胚胎或胎兒已死亡滯留宮腔內(nèi)未能及時(shí)自然排出者，是流產(chǎn)的特殊情況之一，臨床處理較困難，目前對其處理方法上治療方案未盡統(tǒng)一，從治療效果方面來說各種方案互有所長，主要存在的問題是藥物流產(chǎn)后陰道流血時(shí)間過長，通常多數(shù)病例需要二次清宮術(shù)以及術(shù)后并發(fā)宮腔/宮頸粘連至近遠(yuǎn)期少/閉經(jīng)甚至繼發(fā)不孕等后遺癥［1-2］。本研究回顧性分析采用戊酸雌二醇配伍復(fù)方米非司酮和米索前列醇聯(lián)合用藥方案治療稽留流產(chǎn)病人的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年3 月至2018 年7 月期間在廣東省計(jì)劃生育?？漆t(yī)院計(jì)生門診收治的稽留流產(chǎn)病人108 例，通過隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組54例。研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)［3-4］：①所有確診病例均為妊娠9～16 周；②彩超檢查宮腔內(nèi)可見孕囊無胎心管搏動(dòng)；③婦檢宮頸口未開，子宮較停經(jīng)周數(shù)??；④有下腹隱痛；⑤陰道少許流血。其中，①、②、③是必須項(xiàng)，④、⑤是參考項(xiàng)。所有病人自愿參與本研究且均簽署知情同意書，本研究已經(jīng)廣東省計(jì)劃生育專科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［論審研字（2018）（14）號］。兩組病人年齡、停經(jīng)時(shí)間、孕次、產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組稽留流產(chǎn)病人一般資料比較/

表1 兩組稽留流產(chǎn)病人一般資料比較/

1.2 治療方法 觀察組病人采用戊酸雌二醇（DELPHARM Lille S.A.S.，生產(chǎn)批號364A）4毫克/次，3次/天×3 d，第2、3天加服復(fù)方米非司酮（浙江仙琚制藥有限公司，生產(chǎn)批號170703）1 片/次（每片含30 mg米非司酮和5 mg 雙炔失碳酯），1 次/天，第4 天給予米索前列醇（浙江仙琚制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號171004）口服0.6 mg；對照組病人采用復(fù)方米非司酮（浙江仙琚制藥有限公司，生產(chǎn)批號170703）1片/次（每片含30 mg 米非司酮和5 mg 雙炔失碳酯），1次/天×2 d，第3天給予米索前列醇（浙江仙琚制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號171004）0.6 mg口服。兩組病人用藥后觀察2～6 h，藥物流產(chǎn)不全及藥物流產(chǎn)后孕囊完全未排出者，立即行清宮術(shù)，清宮術(shù)后第10～12天囑回院復(fù)診檢查子宮復(fù)舊及子宮頸粘連情況，復(fù)查B 超如仍發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)有胚胎組織物殘留，則需及時(shí)作二次清宮術(shù)處理。

1.3 療效觀察

1.3.1 臨床治療效果 按胚胎排出情況分為三級：①顯效，即藥物流產(chǎn)成功，服用米索前列醇后6 h內(nèi)孕囊完全排出，陰道有少量出血，宮口未見組織嵌頓，彩超提示宮腔內(nèi)孕囊完全排出；②有效，即藥物流產(chǎn)不全，服用米索6 h內(nèi)孕囊部分排出，陰道有較多出血，宮口開放，可見組織嵌頓，彩超提示仍有部分孕囊組織殘留宮腔內(nèi)；③無效，即藥物流產(chǎn)失敗，服用米索6 h 內(nèi)孕囊完全未排出，陰道僅有少許出血，宮口開放或閉合，彩超提示宮腔內(nèi)仍見孕囊?？傆行剩剑@效＋有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 其他觀測指標(biāo) 胚胎排出時(shí)間：指服用米索前列醇后胚胎排出所需時(shí)間。藥物流產(chǎn)出血量：指服用米索前列醇后6 h藥物流產(chǎn)過程中陰道出血量。清宮術(shù)時(shí)間：指第一次清宮術(shù)所需的時(shí)間。二次清宮率：指在服用米索前列醇6 h后清宮術(shù)處理，清宮術(shù)完成后的第10～12 天再次復(fù)查B 超仍有殘留，則需作二次清宮術(shù)的病例數(shù)占比率。不良反應(yīng)：指病人藥物流產(chǎn)及清宮術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)人流綜合征等不適反應(yīng)，如面色蒼白，頭暈，眼花，氣短，惡心，嘔吐，胸悶，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心律失常，低血壓休克等。術(shù)后宮頸粘連：指藥物流產(chǎn)后復(fù)診宮頸粘連發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分率表示，采用四格表χ2檢驗(yàn)（常規(guī)資料，常規(guī)或校正χ2檢驗(yàn)）或秩和檢驗(yàn)（等級資料），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床治療效果比較 觀察組與對照組臨床治療效果組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組稽留流產(chǎn)病人臨床治療效果比較

2.2 兩組病人胚胎排出情況比較 觀察組病人胚胎排出時(shí)間、藥物流產(chǎn)出血量、清宮術(shù)時(shí)間均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組病人藥物流產(chǎn)并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組病人藥物流產(chǎn)及清宮術(shù)中術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率、二次清宮率、術(shù)后宮頸粘連發(fā)生率均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。亦見表3。

3 討論

3.1 藥物流產(chǎn)在治療稽留流產(chǎn)中的臨床意義 目前對于稽留流產(chǎn)的處理方法，臨床上多采用以下二種方法［5-6］：一是行直接人工流產(chǎn)術(shù)，二是先給予米非司酮聯(lián)合米索前列醇藥物流產(chǎn)后再視胚胎排出情況和陰道流血情況行清宮術(shù)刮出宮腔內(nèi)殘留的胚胎組織物。由于稽留流產(chǎn)的胚胎組織在宮內(nèi)死亡多日，且存在不同程度的胚胎組織機(jī)化與子宮壁緊密粘連不易剝離，所以經(jīng)常出現(xiàn)藥物流產(chǎn)后持續(xù)多日陰道流血，宮腔內(nèi)胚胎組織物殘留，術(shù)后近/遠(yuǎn)期宮腔/宮頸粘連、子宮內(nèi)膜炎、月經(jīng)不調(diào)甚至閉經(jīng)等主要并發(fā)癥，是導(dǎo)致當(dāng)今育齡婦女繼發(fā)不孕發(fā)生率上升的主要原因［7-8］。因此，在治療稽留流產(chǎn)時(shí)，尋求促進(jìn)藥物流產(chǎn)過程中胚胎組織更徹底地從宮腔壁剝離以及減少藥物流產(chǎn)出血的最佳治療方案，就有著特別重要的臨床意義［9］。

表3 兩組稽留流產(chǎn)病人胚胎排出情況以及術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

3.2 復(fù)方米非司酮及米索前列醇治療稽留流產(chǎn)的作用機(jī)制 復(fù)方米非司酮片是由米非司酮（30 mg）和雙炔失碳酯（5 mg）組成的復(fù)方制劑。米非司酮是抗孕激素受體水平的藥物，能與蛻膜和絨毛膜內(nèi)孕酮受體結(jié)合，對孕酮的生理活性予以拮抗，從而調(diào)節(jié)絨毛蛻膜水腫、出血以及壞死情況［10］。雙炔失碳酯是一種具有抗著床作用的避孕藥，并無孕激素活性，小劑量與孕激素有協(xié)同作用，大劑量則有抗孕激素活性，雙炔失碳酯和米非司酮配伍制成復(fù)方制劑使其抗孕激素作用加強(qiáng)，能加速胎盤絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞的壞死和凋亡［11-12］。米索前列醇具有前列腺素樣的藥理作用，能夠使子宮平滑肌產(chǎn)生較強(qiáng)的收縮作用，同時(shí)可使宮頸纖維組織軟化，膠原纖維降解，從而達(dá)到軟化宮頸，增加妊娠子宮自發(fā)收縮的幅度和頻率，促進(jìn)胚胎組織剝脫排出［13-14］。

3.3 戊酸雌二醇配伍復(fù)方米非司酮及米索前列醇治療稽留流產(chǎn)的協(xié)同效應(yīng) 戊酸雌二醇片是一種屬于雌激素類藥物，口服后在肝臟代謝脫戊酸生成微?；?7β-雌二醇，同人體自身產(chǎn)生的天然雌激素具有完全相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生同樣的雌激素作用［15-16］。因稽留流產(chǎn)病理生理學(xué)發(fā)生的改變是機(jī)體處在低雌激素狀態(tài)下，因此，通過外源性適量補(bǔ)充雌激素能夠使子宮對前列腺素及縮宮素的敏感性增加，使米非司酮及米索前列醇協(xié)同抗孕酮效果提升，致使子宮平滑肌的收縮能力增強(qiáng)，促進(jìn)宮頸的軟化，加速了胚囊及蛻膜的剝脫及排出［17-18］，同時(shí)，適量補(bǔ)充外源性雌激素可以使子宮內(nèi)膜雌孕激素受體表達(dá)提高，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生和修復(fù)，明顯縮短了藥物流產(chǎn)后陰道流血時(shí)間［19］。

3.4 本研究結(jié)果的臨床價(jià)值 本研究表明，兩組病人藥物流產(chǎn)整個(gè)過程中在胚胎排出情況及并發(fā)癥發(fā)生率比較方面，觀察組病人胚胎排出時(shí)間、藥物流產(chǎn)出血量、清宮術(shù)時(shí)間、藥物流產(chǎn)不良反應(yīng)發(fā)生率、二次清宮率、術(shù)后宮頸粘連發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05）。而兩組病人在臨床治療效果比較方面，觀察組病人總有效率（96.30%）明顯高于對照組（77.78%）（P＜0.05）。由此說明，采用本研究觀察組用藥方案治療稽留流產(chǎn)，從藥理學(xué)水平上來說能更加發(fā)揮配伍藥物間的相互協(xié)同作用使藥物效能最大化，取得更佳的臨床療效。

總之，戊酸雌二醇配伍復(fù)方米非司酮和米索前列醇治療稽留流產(chǎn)用藥方案療效顯著，且術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，臨床依從性好，有推廣價(jià)值。