李鑫，張成鑫，董文鵬，葛圣林

在體外循環(huán)過程中，低溫、溶血、缺血-再灌注損傷、手術(shù)創(chuàng)傷及補體激活等各種損傷因素可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）［1］。目前研究表明，SIRS易導(dǎo)致小兒心臟手術(shù)后出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂、液體潴留、呼吸功能減退及凝血功能障礙等，繼之誘發(fā)全身多臟器功能衰竭，增加術(shù)后的死亡率和各種并發(fā)癥的發(fā)生［2-6］。因此，盡可能減輕體外循環(huán)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)對改善病兒的預(yù)后非常重要。最近多項小的隨機對照試驗（RCT）顯示在小兒心臟手術(shù)中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以減輕術(shù)后的炎癥反應(yīng)及腎臟損傷，改善肺的氣體交換功能，并降低術(shù)后低心排綜合征（LCOS）的發(fā)生率［7-11］。然而，這些研究的結(jié)果差異很大，使得圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素治療的效果仍然存在爭議。同時，也有研究顯示糖皮質(zhì)激有可能會增加術(shù)后感染及高血糖等不良并發(fā)癥的風(fēng)險［12-14］。因此，本研究的主要目的是對已發(fā)表的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)評價，評估圍手術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療對小兒心臟手術(shù)后臨床結(jié)果的影響，為臨床實踐提供相應(yīng)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WangFang Data）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。搜集在小兒心臟手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的RCT 和臨床對照試驗（CCT），檢索時限均為建庫至2018年8月。中文檢索詞包括：兒科、小兒、糖皮質(zhì)激素、地塞米松、甲強龍、氫化可的松、體外循環(huán)、心肺轉(zhuǎn)流、心臟手術(shù)。英文檢索詞包括：cardiac surgery，valve surgery，coronary surgery，cardiopulmonary bypass，extracorporeal circulation，infant，congenital，pediatric，children，neonatal，glucocorticoid，steroid，corticosteroids，dexamethasone，methylprednisolone，hydrocortisone。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 研究設(shè)計為RCT 或CCT，文種限制為中、英文。

1.2.2 研究對象 兒科病人，年齡范圍為0～18 歲，在體外循環(huán)下行心臟手術(shù)。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組：接受糖皮質(zhì)激素治療（任何種類、任何劑型及任何給藥方式）；對照組：給予安慰劑、其他對照或無干預(yù)措施。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①術(shù)后死亡率（住院期間）；②術(shù)后急性腎損傷（AKI：定義為48 h內(nèi)肌酐值升高大于0.3 mg/dL）發(fā)生率；③術(shù)后LCOS 發(fā)生率；④術(shù)后機械通氣時間；⑤術(shù)后重癥監(jiān)護室（ICU）住院時間。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未報道結(jié)局指標(biāo)中的任意一個；②對照組圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素；③文獻數(shù)據(jù)資料不完整，且與作者聯(lián)系仍無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)；④綜述及摘要等。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，討論或由第3 名研究者協(xié)商解決。提取的資料包括①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家或地區(qū)；②研究對象的基本特征：樣本量、年齡、體質(zhì)量、性別比例；③文獻質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素；④干預(yù)措施的具體細節(jié)及實施方法；⑤所關(guān)注的臨床結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 納入研究的質(zhì)量由Jadad 量表［15］進行評估。Jadad 量表評價項目包括：①隨機序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)：2 分，不清楚：1 分，不恰當(dāng)：0分）；②隨機化隱藏（恰當(dāng)：2分，不清楚：1分，不恰當(dāng)：0 分，未使用：0 分）；③盲法（恰當(dāng)：2 分，不清楚：1 分，不恰當(dāng)：0 分）；④對退出或失訪有無描述（有：1 分，無：0 分）?？偡止? 分，評分≥4 分的文獻認(rèn)為質(zhì)量較高。由兩位評價員獨立對納入的文獻進行風(fēng)險偏倚評估，如遇分歧，討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。對于二分類變量，采用優(yōu)勢比（OR）作為合并統(tǒng)計量；對于連續(xù)型變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為合并統(tǒng)計量，各合并統(tǒng)計量均提供相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。對納入研究中的二分類變量，若兩組中有一組無終點事件發(fā)生，則在計數(shù)為0 的格子中添加一個固定值0.5后再進行數(shù)據(jù)合成；若兩組均無終點事件發(fā)生，則在數(shù)據(jù)合成中剔除該研究。對納入研究中的連續(xù)型變量，若報告為中位數(shù)和極大值、極小值，則根據(jù)公式轉(zhuǎn)化為后再進行合并分析［16］。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，并結(jié)合I2統(tǒng)計量判斷異質(zhì)性的大小，若I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若I2＞50%，則使用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。為驗證合并結(jié)果的穩(wěn)健性，分別對各結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，方法為逐一剔除單個研究后，再次進行Meta分析。發(fā)表偏倚采用Stata 12.0軟件進行Egger’s及Begg’s檢驗定量評價。本研究中，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初步檢索出文獻共515篇，所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻具體如下：PubMed＝168、Web of science＝211、The Cochrane Library＝114、CNKI＝4、VIP＝6、WanFang Data＝2、CBM＝10。經(jīng)逐層篩選，Meta 分析共納入14 篇文獻［7-9，11，17-26］進行數(shù)據(jù)合成（13 篇RCT，1 篇CCT），包括675例病人。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 小兒心臟手術(shù)中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 死亡率 共納入7項研究［7-8，11，18，20，22，25］，其中有2項研究［20，25］報道糖皮質(zhì)激素組與對照組術(shù)后均未出現(xiàn)死亡病例。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組間術(shù)后死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.65，95%CI：0.22～1.87，P＝0.42，I2＝0］），具體結(jié)果見圖2。

2.3.2 AKI發(fā)生率 共納入4項研究［19，21，25-26］。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組間術(shù)后腎功能障礙發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.68，95%CI：0.15～2.99，P＝0.61，I2＝52%），具體結(jié)果見圖3。

2.3.3 LCOS發(fā)生率 僅1個納入的研究［19］報道了術(shù)后LCOS的發(fā)生率。其結(jié)果顯示兩組間術(shù)后LCOS發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1/50比3/50，P＝0.307）。

2.3.4 機械通氣時長 共納入10項研究［9，11，17-20，22-25］。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組間術(shù)后機械通氣時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD＝-0.08，95%CI：-0.46～0.30，P＝0.68，I2＝78%），具體結(jié)果見圖4。

圖3 糖皮質(zhì)激素組與對照組小兒心臟手術(shù)術(shù)后急性腎損傷發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.5 ICU 住院時長 共納入9 項研究［9，11，18-20，22-25］。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組間術(shù)后ICU住院時長的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD＝-0.07，95%CI：-0.26～0.12，P＝0.45，I2＝26%），具體結(jié)果見圖5。

圖4 糖皮質(zhì)激素組與對照組小兒心臟手術(shù)術(shù)后機械通氣時間比較的Meta分析

圖5 糖皮質(zhì)激素組與對照組小兒心臟手術(shù)術(shù)后重癥監(jiān)護室住院時間比較的Meta分析

2.3.6 敏感性分析 對各結(jié)局指標(biāo)的敏感性分析結(jié)果顯示，經(jīng)逐一剔除單一研究后，合并效應(yīng)量均未發(fā)生明顯的改變。

2.3.7 發(fā)表偏倚檢驗 分別采用Begg’s 和Egger’s方法對各結(jié)局指標(biāo)進行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果顯示所有結(jié)局指標(biāo)均不存在發(fā)表偏倚（均P＞0.05），見表2。

表2 小兒心臟手術(shù)各結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚檢驗（P值）

3 討論

在小兒心臟手術(shù)中，SIRS可引起毛細血管內(nèi)皮細胞功能障礙、血管通透性增加，組織間質(zhì)水腫等炎性損傷，這些病理生理過程在術(shù)后的呼吸功能障礙，腎功能不全及心肌損傷中扮演著重要的角色，是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的一個主要原因［1］。因此，抑制體外循環(huán)術(shù)后的炎癥反應(yīng)，對于改善病人的預(yù)后、減少死亡率至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素是一種脂溶性分子，易于通過細胞膜進入細胞，與細胞內(nèi)廣泛存在的受體結(jié)合形成復(fù)合體，然后進入細胞核內(nèi)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，進而對炎癥反應(yīng)所需要的炎癥介質(zhì)和細胞因子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用［27］。因為價格便宜，起效迅速，抗炎效果確切，在成人心臟外科手術(shù)中，臨床醫(yī)師常在圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素來抑制SIRS，但這些臨床決策大多是經(jīng)驗性的，缺乏相應(yīng)的高質(zhì)量證據(jù)支持。

糖皮質(zhì)激素在小兒心臟手術(shù)中的應(yīng)用也非常廣泛，一項包括36 家兒科中心的國際調(diào)查顯示，有97%的中心在手術(shù)的圍手術(shù)期常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素［28］。但是，這些臨床行為同樣缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)［29］。因此，臨床實踐中有必要明確糖皮質(zhì)激素治療的有效性及安全性。目前，有一些小樣本的RCT研究圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素對小兒心臟手術(shù)后臨床結(jié)果的真實影響，但因為各不相同的給藥時間和劑量使他們的研究結(jié)果多互相矛盾，這使得糖皮質(zhì)激素在臨床的的應(yīng)用仍然存在爭議［18，20，30］。本研究的Meta 分析結(jié)果顯示圍手術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療不能明顯減少病兒術(shù)后的死亡率及AKI的發(fā)生率，同時對術(shù)后的機械通氣時間及ICU 住院時間也沒有明顯的影響。遺憾的是本研究中僅有一篇納入的文獻報道了術(shù)后LCOS 的發(fā)生率［19］，并且其研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素對術(shù)后心功能也沒有明顯的影響。

Robertson-Malt 等［31］系統(tǒng)性評價糖皮質(zhì)激素在小兒心臟手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用的有效性與安全性，其設(shè)置的主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后全因死亡率。Meta 分析的結(jié)果與我們相似，糖皮質(zhì)激素并不能明顯減少術(shù)后機械通氣時間及ICU 住院時間，但是因為納入的研究數(shù)量有限，他們無法評估糖皮質(zhì)激素治療對術(shù)后死亡率的影響。Scrascia 等［32］系統(tǒng)性評價圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素對小兒心臟術(shù)后的死亡率、腎功能障礙發(fā)生率、機械通氣時間及ICU 住院時間等臨床結(jié)果的影響。與我們不相同的是他們發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療可以有效的減少術(shù)后腎功能障礙的發(fā)生率，但是他們納入的文獻僅有2篇［7，25］。在本研究中，我們增加了新發(fā)表的關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療預(yù)防術(shù)后AKI 的RCT［19，21，26］，Meta 分析結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素組與對照組在術(shù)后的AKI發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性：①本研究中納入的RCT的樣本量較小，最大者僅為140 例；②本研究中，因納入研究的連續(xù)型變量資料的單位多不相同，且均數(shù)相差較大，故使用SMD 作為合并統(tǒng)計量，但SMD 是一個沒有單位的值，因而對本研究中SMD分析結(jié)果的解讀應(yīng)加以審慎；③本研究中納入文獻的病人多來自于歐美，可能存在一定的選擇偏倚，影響結(jié)論的外部真實性；④本研究雖然檢索了較多的數(shù)據(jù)庫，但不排除仍有符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻未被納入。

綜上所述，本Meta分析顯示圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素治療不能改善小兒心臟手術(shù)后的臨床結(jié)果。受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量的限制，本研究的結(jié)論需要更多的大型的、高質(zhì)量的研究加以驗證。