白潔，李衛(wèi)松，孟麗華，張蓬勃

麻醉性鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼是特異性超短效阿片 類μ受體激動劑［1-3］，目前廣泛應用于臨床麻醉。由于其獨有的藥代動力學特性，它起效迅速、作用時間短暫、長時間靜脈輸注不蓄積［1］。然而瑞芬太尼大劑量或長時間應用后反常的降低停藥后病人的痛閾，相比其他阿片類藥物，瑞芬太尼更容易激活體內(nèi)的促傷害機制系統(tǒng)，能夠明顯增強機體對傷害性刺激的敏感性，從而誘發(fā)痛覺超敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）［4］。目前OIH 的機制尚不完全明確，臨床診斷標準尚不清晰，防治效果差異很大，臨床上常使用阿片類受體激動劑如嗎啡、舒芬太尼、芬太尼等預防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，但反復應用有引起呼吸抑制的風險，且發(fā)生惡心嘔吐等不良反應的概率高［5］，術后疼痛管理很有挑戰(zhàn)。帕瑞昔布鈉是特異性環(huán)氧合酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）抑制劑，與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應用，能明顯提高鎮(zhèn)痛效果，減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用量和次數(shù)，并減少不良反應［6-8］。本研究旨在通過觀察舒芬太尼與帕瑞昔布鈉聯(lián)合應用對瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏的預防效果，為病人術后OIH 的預防和治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月至2018 年6 月在西安交通大學第二附屬醫(yī)院擇期行婦科開腹手術的病人60例，年齡范圍為18～65歲，無長期服用鎮(zhèn)痛藥病史，ASA（美國麻醉醫(yī)師協(xié)會）范圍為Ⅰ～Ⅱ級，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍為18～26 kg/m2，手術時間范圍為2～4 h。排除標準：合并心、肝、腎、肺等臟器功能不全者。采用隨機數(shù)字表法分為A 組（舒芬太尼+帕瑞昔布鈉組）、B 組（舒芬太尼組）各30 例。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，病人及近親屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 病人入手術室后常規(guī)監(jiān)測生命體征［脈氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、血壓（BP）、心電圖（ECG）］。麻醉誘導采用丙泊酚1 mg/kg，咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。麻醉維持采用瑞芬太尼0.3 μg·kg-1·min-1、丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1［9］泵注至手術結束，順式阿曲庫銨2 μg·kg-1·min-1泵注至手術結束前30 min。所有病人術中采用容量控制機械通氣模式，調(diào)整呼吸參數(shù)維持呼末CO2分壓PETCO235～45 mmHg。術中監(jiān)測并維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）40～60。MAP和HR在基礎值±20%范圍。A組：手術終止前30 min 靜注舒芬太尼（人福醫(yī)藥股份有限公司，批號71A0221）5 μg，帕瑞昔布鈉（輝瑞制藥有限公司，批號CN7130）40 mg；B 組：手術終止前30 min靜注舒芬太尼（與A 組同廠家、批號）10 μg；術畢帶氣管導管進入恢復室，呼吸機輔助通氣。待自主呼吸、嗆咳吞咽反射、肌張力恢復，能睜眼，再充分吸痰后去除氣管導管。

1.3 研究方法 記錄所有病人的手術時間和蘇醒時間。在拔管后即刻、術后30、60、90 min 對病人進行Ramsay鎮(zhèn)靜深度評分、BCS舒適度評分［10］和VAS疼痛視覺模擬評分。Ramsay 鎮(zhèn)靜程度評分方法如下：（1）不安靜，煩躁為1 分；（2）安靜合作為2 分；（3）嗜睡，聽從指令為3 分；（4）睡眠狀態(tài)，能被喚醒為4 分；（5）呼喚反應遲鈍為5 分；（6）深睡，呼喚不醒為6分，2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5或6分為鎮(zhèn)靜過度。VAS疼痛視覺模擬評分：0分為無痛，10分為無法忍受劇痛；0～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，＞6分為重度疼痛。當VAS 評分＞4 分時，追加羥考酮0.5 mg/kg。BCS舒適度評分方法如下：（1）0分，持續(xù)疼痛；（2）1分，安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時疼痛嚴重；（3）2分，平臥安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；（4）3 分，深呼吸時亦無痛；（5）4 分，咳嗽時亦無痛。記錄各組病人補充使用鎮(zhèn)痛藥的量和人次及有無嗜睡、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、心動過緩、低血壓、高血壓等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 選擇SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的以表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 A、B 兩組病人的一般狀況和手術用時比較A、B兩組病人的年齡、BMI、ASA分級和手術用時對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 全麻下行婦科開腹手術60例一般狀況比較

2.2 A、B 兩組病人術后各時間點Ramsay 鎮(zhèn)靜、VAS 疼痛、BCS 舒適度評分比較 A 組病人在拔管即刻及術后30 min，Ramsay 評分均低于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組之間各時間點VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），A組病人在術后各時間點BCS 評分明顯高于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 A、B兩組病人蘇醒時間、術后不良反應及追加鎮(zhèn)痛藥品狀況比較 A 組病人術后頭暈、追加藥物人次少于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B 組蘇醒時間相比于A 組顯著延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。兩組病人均無心動過緩、低血壓、嗜睡、寒戰(zhàn)等術后不良反應。

表2 全麻下行婦科開腹手術60例術后各時間點Ramsay鎮(zhèn)靜、VAS疼痛、BCS舒適度評分比較/（分，）

表2 全麻下行婦科開腹手術60例術后各時間點Ramsay鎮(zhèn)靜、VAS疼痛、BCS舒適度評分比較/（分，）

表3 全麻下行婦科開腹手術60例蘇醒時間、術后不良反應、追加藥品人次的比較

3 討論

瑞芬太尼在人體內(nèi)的代謝不依賴肝腎功能，而是通過血漿水解和組織酯酶代謝。大劑量長時間應用瑞芬太尼，病人術后出現(xiàn)對疼痛的敏感性增加，增加術后鎮(zhèn)痛藥物的追加劑量和用藥頻次?？赡苋鸱姨釁⑴c激活一氧化氮環(huán)路，釋放興奮性遞質(zhì)從而調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，增加對疼痛的敏感性，并通過激活NMDA 受體的傷害反應系統(tǒng)而敏化疼痛中樞，從而導致OIH［11-13］。痛覺過敏主要發(fā)生在術后24 h之內(nèi)，尤其在手術后2 h內(nèi)，主要感受為傷口更加劇烈的疼痛，或者輕微的觸摸便可引起劇烈疼痛。研究表明，女性病人對術后疼痛更加敏感［14］，因此本研究選擇婦科開腹手術病人作為研究對象。目前阿片受體激動藥如芬太尼、嗎啡或舒芬太尼等被選作為瑞芬太尼痛覺過敏的預防性用藥，但瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應在一定程度上使這些藥物的臨床應用受限。并且單一的術后鎮(zhèn)痛藥物或者方法很難獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，隨著術后鎮(zhèn)痛理念的不斷更新，越來越多的提倡多模式鎮(zhèn)痛（平衡鎮(zhèn)痛）方案，即聯(lián)合應用多種鎮(zhèn)痛措施或不同機制的鎮(zhèn)痛藥物進行術后鎮(zhèn)痛，以增強術后鎮(zhèn)痛效果，同時最大限度減少不良反應。

研究證實，NSAIDS（非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥）的鎮(zhèn)痛效應可降低機體對阿片類藥物的需求量，減少不良反應［15-16］。高選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉一方面通過阻斷花生四烯酸合成前列腺素產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用，并使創(chuàng)口周圍導致疼痛的炎癥介質(zhì)受到抑制，預防外周神經(jīng)致敏，另一方面能夠特異性抑制中樞神經(jīng)COX-2 的表達上調(diào)，預防中樞超敏，雙重的鎮(zhèn)痛機制明顯改善了術后鎮(zhèn)痛效果［17-19］。本研究聯(lián)合應用舒芬太尼和帕瑞昔布鈉來預防術后痛覺過敏，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥在拔管即刻及術后30 min病人意識更清醒，安靜配合，蘇醒質(zhì)量更高。雖然兩組病人鎮(zhèn)痛效果差異無統(tǒng)計學意義，但是聯(lián)合用藥組病人術后舒適度更高，尤其在病人有咳嗽或翻身時沒有明顯的疼痛和不適。另外聯(lián)合用藥減少了總的藥物用量，術后不良反應明顯減少，追加鎮(zhèn)痛藥物用量和頻次亦減少。兩組病人中均未出現(xiàn)心動過緩、高血壓、低血壓、寒戰(zhàn)等其他不良反應。

綜上所述，聯(lián)合應用帕瑞昔布鈉能很好預防術后痛覺過敏，能夠減少舒芬太尼用量，減少不良反應的發(fā)生，并且大大增加了蘇醒期的安全性，病人術后舒適性更高。