熊旭東

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不清，局限在肺臟的慢性、進(jìn)行性、纖維化、間質(zhì)性肺疾病，其組織學(xué)和（或）胸部高分辨 率CT（high -resolution computed tomography，HRCT）特征為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［1-2］。IPF自然病程可分為3種：長期穩(wěn)定、緩慢進(jìn)展以及快速進(jìn)展。特發(fā)性肺纖維化急性加重（Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）是指IPF 病人在自然病程中任一時(shí)間突發(fā)難以預(yù)測的急性呼吸衰竭，甚至死亡［3］。新的AE-IPF 定義主要依據(jù)組織病理特點(diǎn)，而非病因?qū)W。但是在臨床實(shí)踐中，AE-IPF很少能獲得病理學(xué)診斷，重要的是臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)是否符合彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD），故新的定義強(qiáng)調(diào)是否出現(xiàn)DAD，而不是強(qiáng)調(diào)有無明確原因［4］。據(jù)報(bào)道AE-IPF 年發(fā)病率在8.5%～14.2%之間［5-7］；AE-IPF 1個(gè)月生存率為67.3%，半年生存率為41.5%，1 年生存率為30.3%［8］。AE-IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)多次修改，2016 年的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①既往或當(dāng)前診斷為IPF［美國胸科學(xué)會（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）標(biāo)準(zhǔn)］；②1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)典型急性惡化或進(jìn)展的呼吸困難；③HRCT 表現(xiàn)為UIP 型的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的兩肺磨玻璃影和（或）實(shí)變影；④惡化不能完全用心力衰竭或液體負(fù)荷過多來解釋［3］。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)與以往的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同點(diǎn)：①將時(shí)間窗定為典型急性加重30 d內(nèi)；②不強(qiáng)調(diào)推薦進(jìn)行氣管內(nèi)吸取或肺支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)以排除感染導(dǎo)致的病情加重；③借鑒了柏林的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016 年以Collard HR 領(lǐng)銜的專家們在對AE-IPF治療指南中指出，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療仍然存在爭議，主要因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素治療報(bào)道大多為單中心、小樣本、非隨機(jī)對照研究，其具體劑量及治療時(shí)程仍然未知，尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行支撐［3］。

1 AE-IPF與炎癥反應(yīng)、免疫失衡的關(guān)系

關(guān)于AE-IPF 病理生理，我們至今仍知之甚少。但從現(xiàn)有研究知道，AE-IPF的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào)密切相關(guān)。

大量臨床研究［9-11］和實(shí)驗(yàn)研究［12-13］證實(shí)，巨噬細(xì)胞（M1型和M2型）均參與IPF中反復(fù)損傷和修復(fù)機(jī)制，以及促肺纖維化形成。Schupp 等研究者［6］通過觀察肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞類型變化發(fā)現(xiàn)，AE-IPF病人的M1 型巨噬細(xì)胞中IL-8 和趨化因子配體CXCL1較IPF 穩(wěn)定病人明顯增高。另一項(xiàng)關(guān)于肺移植的IPF 病人研究同樣顯示，與穩(wěn)定型IPF 病人相比，快速進(jìn)展的IPF 病人肺中固有免疫細(xì)胞比例（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）以及獲得性免疫細(xì)胞比例（CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞）較慢性進(jìn)展性IPF病人明顯增高，提示免疫與炎癥反應(yīng)可能在IPF 惡化中起主要作用［14］。Papiris 等［15］研究進(jìn)一步證明，在AE-IPF 病人中，促炎介質(zhì)［白細(xì)胞介素（IL）-6 和IL-8）］明顯增高而促纖維化作用的細(xì)胞因子［轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-4和IL-13］并未增加，提示AE-IPF的發(fā)生發(fā)展是由于炎癥反應(yīng)，而非內(nèi)在的纖維化過程加速而引發(fā)。鐵蛋白的升高與炎癥介質(zhì)釋放密切相關(guān)［16］。每個(gè)鐵蛋白的外殼由兩種類型的24個(gè)亞基組成，即H亞基和L亞基。其中H-鐵蛋白則由活化的巨噬細(xì)胞（M1-巨噬細(xì)胞）在炎癥細(xì)胞因子的作用下產(chǎn)生，當(dāng)M1型巨噬細(xì)胞被活化后，會釋放大量促炎因子TNF-α，從而促進(jìn)H-鐵蛋白的產(chǎn)生，發(fā)揮促炎［17］和免疫抑制活性［18］，而且血清鐵蛋白水平與AE-IPF 嚴(yán)重程度以及預(yù)后密切相關(guān)［19］。M2 型巨噬細(xì)胞同樣也參與AE-IPF 發(fā)生發(fā)展，有研究顯示AE-IPF 病人中M2 型巨噬細(xì)胞被大量激活，其抗炎趨化因子配體2（CC-chemokine ligand 2，CCL2）、趨化因子配體17（CC-chemokine ligand 17，CCL17）、趨化因子配體18（CC-chemokine ligand 18，CCL18）以及IL-1ra 明顯高于穩(wěn)定型IPF 病人，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)CCL18 水平高低與AE-IPF 的發(fā)生密切相關(guān)，并認(rèn)為CCL18水平可以用來預(yù)測AE-IPF［6］。

T 淋巴細(xì)胞和Ⅱ型肺泡細(xì)胞同樣與AE-IPF 密切相關(guān)，Wei YR 等［20］研究顯示AE-IPF 大鼠肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞數(shù)和Th17 細(xì)胞數(shù)明顯比穩(wěn)定型IPF 大鼠多，而且IL-17A、IL-6 和TGF-β1 水平也明顯比穩(wěn)定型IPF 大鼠高。也有研究顯示，當(dāng)發(fā)生AE-IPF時(shí)，II型肺泡細(xì)胞釋放IL-38，而且IL-38水平高低與肺泡組織損傷程度以及DAD 密切相關(guān)［21］。熱休克蛋白47（HSP47）是一種人類膠原蛋白分子，參與早期生物合成和膠原蛋白分泌。研究顯示AEIPF 病人的HSP47 明顯高于穩(wěn)定型IPF 病人，此外，HSP47 高表達(dá)于DAD 中的肺組織，而非UIP 肺組織［22］。HSP70 是IPF 中CD4+T 細(xì)胞抗原，能夠誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖和釋放IL-4，普遍存在IPF肺組織中。有研究顯示抗HSP70 抗體能夠刺激單核細(xì)胞增生和促進(jìn)IL-8 分泌，此外抗HSP70 抗體陽性的IPF 病人更易出現(xiàn)肺功能下降以及死亡率高于抗HSP 抗體陰性病人3倍［23］。

2 糖皮質(zhì)激素治療AE-IPF研究

近年臨床及病理研究顯示，AE-IPF的特征性病理表現(xiàn)為DAD。糖皮質(zhì)激素能夠抑制核因子受體和其他促炎細(xì)胞因子［24］的調(diào)控轉(zhuǎn)錄，減少炎癥介質(zhì)釋放以及抑制纖維細(xì)胞增生、減少膠原沉積［25］，從而控制DAD病情發(fā)展。

糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制有基因組機(jī)制和非基因組機(jī)制［26］兩類，其快速而有效的抑制炎癥作用主要依賴于非基因組機(jī)制［27］。因其不參與轉(zhuǎn)錄過程，可直接通過受體或細(xì)胞膜發(fā)揮效應(yīng)，而激素濃度水平是導(dǎo)致非基因組機(jī)制參與的前提［28］。因而為了讓激素達(dá)到一定濃度，現(xiàn)今臨床學(xué)者大多采用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療，通過非基因組機(jī)制來使糖皮質(zhì)激素快速發(fā)揮抗炎以及抗纖維化效應(yīng)，但具體的“扳機(jī)點(diǎn)”仍處于摸索階段［29］。

2011 年Song JW 等［7］回顧性調(diào)查研究顯示，單用大劑量糖皮質(zhì)激素治療AE-IPF 病人65 例，住院生存率為55.39%。而沖擊劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑使用，AE-IPF病人的臨床結(jié)局優(yōu)于單用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，然而這些研究僅為臨床個(gè)案報(bào)道［31］和回顧性研究［2，32-33］。糖皮質(zhì)激素沖擊劑量聯(lián)合免疫抑制劑治療AE-IPF 的研究尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。見表1。

（1）糖皮質(zhì)激素沖擊劑量聯(lián)合他克莫司：Horita等［34］回顧性觀察沖擊劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療AE-IPF，能夠減輕AE-IPF病人癥狀，防止急性加重再復(fù)發(fā)以及生存時(shí)間較單用沖擊劑量糖皮質(zhì)激素治療組明顯改善。（2）糖皮質(zhì)激素沖擊劑量聯(lián)合環(huán)磷酰胺：Morawiec 等［35］沖擊劑量糖皮質(zhì)激素治療后再用遞增劑量的環(huán)磷酰胺治療18例AE-IPF，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺的3 個(gè)月生存率55%，半年生存率為48%，1 年生存率為33%。最近一項(xiàng)來自Novelli L等［32］的回顧性研究顯示沖擊劑量甲基潑尼松龍治療后，再用環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)3 個(gè)月生存率73%，6 個(gè)月63%，1年55%。（3）糖皮質(zhì)激素沖擊劑量聯(lián)合環(huán)胞霉素A：Sakamoto 等［33］研究顯示糖皮質(zhì)激素沖擊劑量再聯(lián)合環(huán)胞霉素A的生存率明顯比單用沖擊劑量糖皮質(zhì)激素高。

表1 單用糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療特發(fā)性肺纖維化急性加重回顧性研究列表

ATS、ERS、日本呼吸學(xué)會（JRS）、拉丁美洲胸科學(xué)會（ALAT）有關(guān)AE-IPF 的診治指南對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則為強(qiáng)推薦：（1）長期氧療，肺移植；（2）糖皮質(zhì)激素；（3）秋水仙堿；（4）環(huán)胞霉素A；（5）激素+免疫抑制劑，弱推薦：（1）肺康復(fù)訓(xùn)練；（2）治療無癥狀的食管反流；（3）單用N-乙酰半胱氨酸；（4）吡非尼酮；（5）治療IPF合并肺動脈高壓。

目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素在AE-IPF中的治療劑量，大多數(shù)學(xué)者均推薦沖擊劑量糖皮質(zhì)激素治療3 d［36］，但糖皮質(zhì)激素沖擊劑量后的用量及劑型仍不明確。關(guān)于沖擊劑量后激素用量，可借鑒特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）的研究：Arai T 等［37］研究報(bào)道顯示沖擊劑量甲基潑尼松龍（1 000 mg）后，甲基潑尼松龍減量為≥0.6 mg/kg能夠明顯改善AE-IIP預(yù)后。單用小劑量糖皮質(zhì)激素治療方案與沖擊劑量糖皮質(zhì)激素+小劑量糖皮質(zhì)激素方案相比，以及單用小劑量糖皮質(zhì)激素治療方案與沖擊劑量糖皮質(zhì)激素+小劑量糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑治療方案相比，都是后者的療效明顯優(yōu)于前者治療方案［33-34］，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 糖皮質(zhì)激素治療AE-IPF的爭議

糖皮質(zhì)激素在AE-IPF 中具體劑量以及維持時(shí)間仍存在很多爭議，筆者認(rèn)為何時(shí)使用或減量更為關(guān)鍵，同時(shí)應(yīng)當(dāng)區(qū)分AE-IPF 病因，究竟是由于感染還是不明原因所致，而這也正是指南為了規(guī)范AEIPF 的研究而提出的建議。除了感染因素以外，還需排除其他原因，所以新修訂的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)加了“惡化不能完全用心力衰竭或液體負(fù)荷過多解釋”。雖然上述沖擊劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑研究顯示能夠提高病人生存率，降低死亡率，但是大劑量全身糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療誘發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)需要引起重視?？傊?，AE-IPF是由多種機(jī)制（包括炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)以及上皮細(xì)胞損傷等）所致的纖維化疾病急性惡化，因而應(yīng)當(dāng)采取綜合治療措施來遏制或緩解其進(jìn)展。