任 鵬，王婧雅 綜述 郭文治 審校

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由軀體感覺系統(tǒng)的疾病或損傷而產(chǎn)生的一種慢性疼痛,以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏及異常性疼痛為主要臨床特征的疼痛綜合征。NP影響22%的慢性疼痛患者[1]，NP不是一種單一的疾病，而是由一系列不同的疾病和病變引起的綜合征，表現(xiàn)為一系列的癥狀和體征，這些不同條件下的機制是多種多樣的[2]。此外，NP不但影響患者機體正常生理機能,還將產(chǎn)生較嚴重的負性情感(如焦慮、抑郁等),降低患者生活質(zhì)量并嚴重影響原發(fā)疾病的預后，多見于糖尿病周圍神經(jīng)性痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及脊髓損傷后神經(jīng)痛等[3]。盡管目前有各種各樣的可用于NP臨床治療的藥物，一般有效率低于50%[4]。臨床上有關神經(jīng)病理性疼痛的治療陷入困境，筆者擬就有關神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療做一概括以期篩選最優(yōu)治療方案，并結(jié)合當前研究熱點提出未來治療神經(jīng)病理性疼痛的潛在新靶點。

1 藥物治療

1.1 抗抑郁藥 用于神經(jīng)病理性疼痛治療的抗抑郁藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥物、5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制藥及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥。最初這些抗抑郁藥物只是用于慢性疼痛所導致的精神障礙，后來發(fā)現(xiàn)該類藥物具有一定的鎮(zhèn)痛作用才廣泛應用于臨床[5]，其主要作用機制可能是抑制突觸部位5-HT、NE的重吸收，影響中樞傳導遞質(zhì)的含量從而產(chǎn)生抗抑郁及鎮(zhèn)痛作用[5]。三環(huán)類藥物以阿米替林應用最廣泛，在帶狀皰疹后遺神經(jīng)病理性疼痛和糖尿病性周圍神經(jīng)病變引起的神經(jīng)病理性疼痛效果較好，但是其抗膽堿能和抗組胺能作用會引起口干、便秘和體位性低血壓等不良反應，導致患者依從性較差[6]。

1.3 阿片類藥物 阿片類鎮(zhèn)痛藥物主要包括嗎啡、羥考酮和美沙酮等。研究顯示，阿片類藥物可能通過抑制有害物質(zhì)的釋放，影響μ、κ、δ受體在神經(jīng)系統(tǒng)分布而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。臨床隨機對照試驗提示,對于不同類型的神經(jīng)病理性疼痛,阿片類鎮(zhèn)痛藥物可快速顯著地緩解疼痛癥狀，并且其鎮(zhèn)痛作用強于三環(huán)類抗抑郁藥和加巴噴丁[10]。然而，阿片類藥物長期服用易產(chǎn)生鎮(zhèn)靜耐受、戒斷成癮甚至會導致呼吸抑制等副作用,長期用藥的安全性不佳。

1.4 其他鎮(zhèn)痛藥物 其他類型的鎮(zhèn)痛藥物主要還包括N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗藥，其機制與其阻斷NMDA受體的激活有關,抑制細胞內(nèi) Ca2+升高及第二信使IP3和DAG的產(chǎn)生,抑制PKC活化及NO的合成。其他有效的鎮(zhèn)痛藥物還有α2-腎上腺素能激動藥和兒茶酚胺類藥物[11]，其中α2-腎上腺素能激動藥右美托咪定是一種乙酰膽堿能N受體激動藥，N受體參與疼痛的調(diào)節(jié),對慢性疼痛具有較好的效果。另外，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、前列腺素制劑、激素等均可用于慢性神經(jīng)病理性疼痛的治療，未來應在個體化用藥的前提下采用多模式鎮(zhèn)痛，以達到改善患者生活質(zhì)量的目的。

總之，NP的治療仍以藥物為主，然而這些藥物總體治療效果仍不理想，探索神經(jīng)病理性疼痛的有效治療措施是當今醫(yī)學界亟待攻克的重大課題,有著極其重要的臨床價值和社會意義。

2 新靶點—18 ku轉(zhuǎn)位蛋白

TSPO是一種外周型苯二氮卓受體，高表達于甾體合成的相關組織。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要分布于膠質(zhì)細胞線粒體外膜，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷或其他病理損傷情況下，TSPO表達迅速上調(diào)[12]。TSPO的主要生理功能之一是調(diào)控神經(jīng)類固醇的合成，它介導膽固醇跨膜進入磷脂膜，促進孕烯醇酮及其下游神經(jīng)類固醇的合成[12，13]。研究顯示，TSPO的多種特異性配體在臨床上有診斷和治療神經(jīng)精神疾病的價值，而且嚙齒類動物研究表明，TSPO對神經(jīng)退行性病變和精神性疾病有顯著療效，在多種行為學模型上能明顯改善焦慮抑郁樣行為[13，14]。此前，關于TSPO 的研究主要聚焦在神經(jīng)精神性疾病，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，TSPO在神經(jīng)病理性疼痛的轉(zhuǎn)歸過程中也有積極作用。

有研究顯示，鞘內(nèi)給予TSPO激動藥Ro5-4864能緩解慢性神經(jīng)性疼痛，而拮抗藥PK11195阻斷了這種效果[15]。Liu等[4]通過向大鼠椎管內(nèi)注射重組腺病毒發(fā)現(xiàn)，過表達的TSPO能持續(xù)抑制脊髓神經(jīng)結(jié)扎引起的慢性神經(jīng)痛。星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的CXCL1通過激活其受體CXCR2，在維持中樞敏化和神經(jīng)性疼痛中發(fā)揮重要作用，Ro5-4864明顯抑制了CXCL1-CXCR2的表達。膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是星形膠質(zhì)細胞活化的標志物，鞘內(nèi)注射Ro5-4864后GFAP的表達量明顯減少[15]。因此推測，TSPO上調(diào)可抑制星形膠質(zhì)細胞活化和CXCL1- CXCR2星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元信號系統(tǒng)，進而抑制中樞痛覺敏化，從而起到鎮(zhèn)痛作用[4，14]。

甾體化合物，包括激素類固醇、神經(jīng)類固醇和合成類似物神經(jīng)活性類固醇，涉及痛覺調(diào)控的各種機制，在脊髓背角存在許多與神經(jīng)類固醇合成有關的酶[16,17]。Giatti和Mcavaletti[18]研究顯示，注射鏈脲霉素誘導的糖尿病坐骨神經(jīng)痛大鼠模型中神經(jīng)類固醇的水平顯著降低,在相同的實驗模型,給予治療劑量的神經(jīng)類固醇,如黃體酮、睪酮及其衍生物顯示出明顯的神經(jīng)保護效應并減輕疼痛癥狀，Ro5-4864可以顯著刺激糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中神經(jīng)類固醇水平，增強Na+-K+-ATP酶活性，降低糖尿病神經(jīng)病變的嚴重程度。María等[19]研究同樣發(fā)現(xiàn)黃體酮治療組大鼠在脊髓損傷受傷后28 d沒有出現(xiàn)異常性疼痛，且TSPO、急性調(diào)控蛋白(StAR)、5α還原酶等的mRNA水平顯著升高。通過腦立體定位向大鼠丘腦外側(cè)直接注射神經(jīng)類固醇或AC-5216能顯著減輕疼痛反應，PK11195則加重疼痛反應，進一步研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)類固醇和AC5216的鎮(zhèn)痛效果被GABAA拮抗藥減弱[17]。這進一步提示TSPO介導的神經(jīng)類固醇鎮(zhèn)痛作用機制可能是通過調(diào)節(jié)GABAA受體功能實現(xiàn)的[16，17]。還有研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)升高可導致神經(jīng)損傷后神經(jīng)病理性疼痛，BNDF可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)促進中樞痛覺敏化的形成[20]。而在大鼠脊髓損傷術(shù)后模型中，鞘內(nèi)注射TSPO激動劑后，神經(jīng)內(nèi)固醇水平升高的同時BNDF水平下降。提示TSPO還可通過調(diào)控BNDF的水平緩解神經(jīng)病理性疼痛[20]。

流行病學研究顯示，34% 的神經(jīng)病理性疼痛患者會產(chǎn)生焦慮抑郁癥狀[21]，情緒調(diào)節(jié)與疼痛有著共同的信號傳導通路和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[22]。前期研究表明，TSPO在多種嚙齒類動物模型上表現(xiàn)出抗焦慮抑郁樣行為學效應，其中TSPO及其介導的四氫孕酮釋放是其抗焦慮抑郁樣行為的核心環(huán)節(jié)[12-14]。Wang等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應引起的慢性疼痛可導致小鼠產(chǎn)生類似焦慮樣行為，而ZBD-2一各TSPO配體能明顯減輕持續(xù)炎性反應刺激引起的慢性疼痛并顯著改善小鼠的焦慮樣行為，其機制可能是通過TSPO介導內(nèi)源性神經(jīng)類固醇的合成，調(diào)節(jié)GABAA受體功能實現(xiàn)的。

總之,TSPO參與NP的調(diào)控是多靶點進行的。另外，TSPO還可改善焦慮抑郁等精神性疾病，而長期神經(jīng)病理性疼痛最后往往伴隨著精神疾病的發(fā)生[21-23]，臨床研究指出，復合使用抗焦慮抑郁藥物治療NP的效果明顯優(yōu)于單純使用鎮(zhèn)痛藥物[24]。TSPO被認為是精神疾病治療和神經(jīng)炎性反應生物標記的潛在靶標，以TSPO為靶點的抗抑郁新藥已經(jīng)進入Ⅱ期臨床試驗，而對于TSPO與NP的研究大部分仍停留在動物實驗階段，但既往研究表明，TSPO介導的鎮(zhèn)痛和抗焦慮抑郁的雙重作用展現(xiàn)出了廣闊前景。