秦錦標,朱 敏,劉高飛,成宜舜,馮 偉
大量臨床試驗證實,發(fā)病3~4.5 h應用阿替普酶靜脈溶栓能夠顯著降低致殘率,是治療急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)的首選方法[1-2]。盡管如此,ACI患者再灌注治療后,受到多種因素作用,也可能會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不穩(wěn)定,有部分患者在靜脈溶栓治療后出現(xiàn)病情加重,甚至死亡,即早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration, END)[3]。END會導致致殘率、致死率大幅增高,嚴重影響患者的預后[4]。國外關于END的發(fā)生、嚴重程度及影響因素已有報道[5],但關于阿替普酶溶栓后END的相關研究報道甚少。筆者采用回顧性病例系列研究,觀察ACI患者阿替普酶靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)END的發(fā)生情況,探討其發(fā)生的危險因素,旨在為預測并阻止END的發(fā)生提供臨床依據(jù)。
1.1 一般資料 選擇2014-01至2019-01在我院發(fā)病4.5 h內(nèi)行阿替普酶靜脈溶栓的ACI患者,根據(jù)溶栓后是否發(fā)生END將患者分為END組和非惡化組。納入標準:(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014的診斷標準[6];(2)年齡18~80歲;(3)癥狀持續(xù)30 min以上,且溶栓前無明顯改善;(4)癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)開始靜脈溶栓;(5)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準:(1)活動性出血;(2)既往有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)占位、顱內(nèi)動脈瘤病史;(3)既往3個月內(nèi)有腦外傷或腦卒中病史;(4)降壓治療后血壓仍高于185/110 mmHg;(5)血糖<2.7 mmol/L;(6)嚴重心肝腎功能不全。
1.2 靜脈溶栓方法 發(fā)病4.5 h內(nèi)采用阿替普酶(商品名:愛通立)靜脈溶栓。溶栓劑量為0.9 mg/kg,體重大于100 kg的均給予90 mg,首次給予總劑量的10%,在1 min內(nèi)靜脈推注完,其余90%劑量在1 h內(nèi)靜脈滴入,溶栓過程中,神經(jīng)專科醫(yī)師密切觀察患者生命體征和神經(jīng)功能的變化。
1.3 資料采集 收集研究對象的人口統(tǒng)計學(年齡、性別、體重、吸煙、飲酒)、臨床特征(既往史、血壓、心房纖顫、基線NIHSS評分、意識障礙、病前服用抗血小板聚集或他汀藥物、責任大血管狹窄或閉塞、發(fā)病至溶栓時間)、實驗室指標(白細胞計數(shù)、超敏C反應蛋白、肌酐、血糖、纖維蛋白原)。
1.4 END的評定方法 溶栓后24 h內(nèi)任意時間NIHSS評分較基線增加>4分或死亡,即為END。
2.1 一般情況 最終納入108例患者,其中有19例出現(xiàn)END。
2.2 單因素分析 END組年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、責任大血管狹窄或閉塞、白細胞計數(shù)、纖維蛋白原含量均顯著高于非惡化組(P<0.05,表1)。
2.3 多變量分析 Logistic回歸分析顯示,年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、纖維蛋白原水平均與ACI患者靜脈溶栓后END顯著相關(P<0.05,表2)。
3.1 ACI患者靜脈溶栓治療后END發(fā)生的情況 阿替普酶是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療ACI的一線藥物,國外幾項大型臨床試驗均證實了阿替普酶在4.5 h內(nèi)用于靜脈溶栓的安全性和有效性[7,8]。但是仍有一部分患者發(fā)生END,加劇了神經(jīng)功能缺損程度,甚至出現(xiàn)了死亡。END目前尚缺乏統(tǒng)一的定義,主要因衡量END程度的評分工具、嚴重程度的診斷標準及END發(fā)生時間窗的界定不一所致。本研究采用近年來最常用的定義,即靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評分較基線增加>4分及(或)導致死亡[9]。結果發(fā)現(xiàn),END的發(fā)生率為17.6%,與文獻[10,11]研究相近,但明顯低于文獻[12,13]的研究結果,考慮與本研究僅納入了80歲以內(nèi)的患者有關,這些患者在動脈硬化程度、血管脆性等方面均不同于高齡患者,且高齡患者入院時神經(jīng)功能缺損程度往往更重。本研究發(fā)現(xiàn)的END發(fā)生率明顯低于潘曉帆等[14]的研究結果,其原因是兩者END的標準不一致。
3.2 ACI患者靜脈溶栓治療后END的危險因素 本研究結果表明,ACI患者靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)發(fā)生END的危險因素包括年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、纖維蛋白原。本研究發(fā)現(xiàn)年齡是影響ACI患者發(fā)生END的危險因素之一。隨著年齡增長,身體各方面素質顯著下降,血管調節(jié)功能差,靜脈溶栓后,更容易出現(xiàn)出血轉換、惡性腦水腫,從而導致END的發(fā)生。本研究還顯示,體重也是ACI靜脈溶栓后END發(fā)生的危險因素。目前關于體重對于靜脈溶栓后END的影響研究較少。Lou等[15]對比體重≥100 kg及<100 kg兩類ACI人群是否于靜脈溶栓中獲益的研究中發(fā)現(xiàn),體重≥100 kg的患者似乎從靜脈溶栓中受益較少,更容易發(fā)生END,分析這可能與為針對超重患者相應調整阿替普酶劑量有關,結論還需要進一步研究。
指標早期神經(jīng)功能惡化組(n=19)非惡化組(n=89)t/χ2P年齡(歲)69±561±62.1170.018性別(n;%) 男11(57.9)50(56.2)0.1870.943 女8(42.1)39(44.8)體重(kg)78±771±51.8940.026吸煙(n;%)6(31.6)29(32.6)0.0070.983飲酒(n;%)5(26.3)25(28.1)0.0250.851高血壓史(n;%)12(63.2)51(57.3)0.2210.672糖尿病史(n;%)4(21.1)17(16.9)0.0380.612心臟病史(n;%)7(36.8)28(31.5)0.1910.725卒中或TIA史(n;%)8(42.1)31(34.8)0.3590.627收縮壓(mmHg)154±17152±140.9930.288舒張壓(mmHg)88±1189±90.8720.763心房纖顫(n;%)5(26.3)8(9.0)4.4400.037基線NIHSS評分(分)16±611±50.8960.019意識障礙(n;%)6(31.6)23(25.8)0.2620.586病前服用抗血小板藥物(n;%)9(47.4)46(51.7)0.1170.721病前服用他汀類藥物(n;%)8(42.1)41(46.1)0.9150.389責任大血管狹窄或閉塞(n;%) 12(63.2)31(34.8)5.2430.019發(fā)病至溶栓時間(min)209±21188±16 0.8870.098白細胞計數(shù)(109/L)10.5±3.28.6±3.71.8630.029超敏C反應蛋白(μmol/L)17.6±6.314.0±5.20.7550.132肌酐(μmol/L)78.4±19.472.5±15.00.8210.421血糖(mmol/L)8.8±3.79.7±3.40.9520.601纖維蛋白原(g/L)9.4±2.715.9±1.92.7530.008
表2 ACI患者靜脈溶栓后END危險因素的logistic回歸分析
本研究顯示,心房纖顫是ACI患者靜脈溶栓后END發(fā)生的危險因素之一。伴有心房纖顫是發(fā)生心源性栓塞的高危人群,而心源性栓塞患者入院時病情危急,梗死范圍大,神經(jīng)功能缺損嚴重,更容易發(fā)生出血轉換和病情進展,從而發(fā)生END。國內(nèi)有一項大型隊列研究表明,心源性栓塞患者靜脈溶栓后自發(fā)性顱內(nèi)出血風險較大動脈粥樣硬化性栓塞更高,3個月臨床轉歸及預后更差[16]。有研究發(fā)現(xiàn),伴有心房纖顫的心源性栓子大小是動脈粥樣硬化性栓子的3倍,更容易堵塞大血管,而大血管阻塞后,引起血流動力學改變,造成患者腦組織低灌注,導致缺血半暗帶不可逆損傷,更容易發(fā)生END[17]。
本研究同時顯示,基線NIHSS評分是ACI靜脈溶栓后END發(fā)生的危險因素之一。此因素在兩項研究中,強烈預示溶栓后END發(fā)生,較高水平的NIHSS評分在某種程度上提示ACI患者神經(jīng)損傷嚴重,而后者強烈預示出血轉化和惡性腦水腫后續(xù)發(fā)生,導致END[18,19]。然而也有研究發(fā)現(xiàn),基線NIHSS不是END發(fā)生的危險因素,可能的原因是,該研究入組的患者除了有阿替普酶靜脈溶栓外,還存在橋接治療患者[20]。本研究顯示,纖維蛋白原水平也是ACI靜脈溶栓后END發(fā)生的危險因素之一。纖維蛋白原水平增高對ACI的發(fā)生、發(fā)展和預后有重要影響。當纖維蛋白原水平增高時,可引起纖溶酶原與纖維蛋白的結合能力下降,導致纖維蛋白溶解減少,形成血栓。國外有研究表明,高纖維蛋白原血癥患者發(fā)生靜脈溶栓后END的比例顯著增加[21]。
綜上所述,ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生END較為常見,年齡、體重、心房纖顫、基線NIHSS評分、纖維蛋白原水平均是END發(fā)生的危險因素。在靜脈溶栓前,盡快對相關的危險因素進行檢查、評估和分析,選擇合適的患者進行溶栓治療,不宜溶栓的患者盡快采取其他有效治療,從而提高治療的有效性和安全性。當然,本研究的缺點在于樣本量較小,結論可能存在偏倚,將來需要更大樣本的資料對ACI患者靜脈溶栓后END發(fā)生情況及危險因素進行探討。