張宇宇，方崇波，黃 蕓，范小琴，戴俊杰，李 銳，石 露，葉子奇，周 華

(寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.神經(jīng)內(nèi)科，浙江 寧波 315040；3.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 杭州 310003)

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹主要由于面部表情肌肉群運(yùn)動(dòng)障礙所致的疾病，屬于周?chē)悦姘c，主要表現(xiàn)為面部表情肌癱瘓，額紋消失，閉眼不全、鼻唇溝變淺、口角歪斜等。若治療不及時(shí)，常遺留后遺癥，影響患者的容貌及生活。因此，及時(shí)有效的治療對(duì)于特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的恢復(fù)具有極其重要的作用。目前，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子已被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)損傷的治療，是治療神經(jīng)損傷的理想藥物[1]。既往研究表明，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mouse nerve growth factor, mNGF)對(duì)于成人和兒童的特發(fā)性面神經(jīng)麻痹都具有一定作用[2]。但各研究納入的樣本量有限，可能會(huì)對(duì)所得結(jié)論產(chǎn)生一定影響，且近年來(lái)未見(jiàn)此類(lèi)的meta分析報(bào)道。為擴(kuò)大研究的樣本量，故對(duì)其進(jìn)行meta分析。本研究通過(guò)收集國(guó)內(nèi)外鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子用于治療成人和兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCTs)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 電子檢索Pubmed、Cochrane Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)等數(shù)據(jù)庫(kù)的中英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從建庫(kù)到2019年1月2日。中文以“周?chē)悦姘c/面神經(jīng)麻痹/面神經(jīng)炎/貝爾麻痹”、“鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子/恩經(jīng)復(fù)/金路捷/蘇肽生”為主題詞，英文以“Facial Paralysis/Bell’s Palsy ”、“Nerve Growth Factor”為Mesh詞檢索數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)報(bào)道不全的文章，聯(lián)系文章作者，獲取更詳細(xì)的文獻(xiàn)資料。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，未經(jīng)任何治療；②研究類(lèi)型為RCTs；③觀察組給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療；對(duì)照組給予常規(guī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病(包括占位性病變、創(chuàng)傷、腮腺疾病及中耳炎等)引發(fā)的特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患者；②妊娠及哺乳期女性；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；④未采用隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥數(shù)據(jù)無(wú)法提取或合并的文獻(xiàn)；⑦綜述類(lèi)文章；⑧會(huì)議論文；⑨畢業(yè)論文；⑩與作者聯(lián)系后未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要有效性指標(biāo)：總有效率、治愈率。療效判定：采用House-Brackmann分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，即痊愈：達(dá)H-B分級(jí)I級(jí)，即雙側(cè)額紋和鼻唇溝恢復(fù)對(duì)稱(chēng)、閉眼正常、鼓腮時(shí)口角不漏氣、示齒歪斜、面部表情正常；無(wú)效：經(jīng)治療后仍停留在Ⅳ級(jí)以上?？傆行?(總?cè)藬?shù)-無(wú)效人數(shù))/總?cè)藬?shù)。痊愈率=痊愈人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，之后查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)：題目、作者、發(fā)表時(shí)間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量與評(píng)價(jià)、研究結(jié)果及結(jié)論等。以上結(jié)果若出現(xiàn)分歧，由第三位研究者決定。并按照J(rèn)adad評(píng)分量表[6]評(píng)價(jià)納入試驗(yàn)的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Revman5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)值，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化比值(standard mean difference，SMD)及其95%CI為效應(yīng)值。先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1或I2≤50%可認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1或I2>50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。然后并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析。漏斗圖法檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。逐一剔除單項(xiàng)研究法進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)制定的檢索條件，初篩獲得相關(guān)文獻(xiàn)350篇；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除不完全相關(guān)文獻(xiàn)319篇，得到31篇；仔細(xì)閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇，最后納入文獻(xiàn)17篇[2,7-22]。

2.2 納入研究的基本特征 納入17項(xiàng)研究，共有1387例受試者，所有受試者為特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患者。觀察組使用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子進(jìn)行治療，對(duì)照組使用常規(guī)藥物治療。納入的17篇研究中皆提及隨機(jī)字樣，其中3個(gè)為隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)為隨機(jī)、單盲試驗(yàn)，13個(gè)未描述具體方法。根據(jù)Jadad評(píng)分量表顯示，4篇文獻(xiàn)的評(píng)分為2分，其余為1分。具體研究情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

注：鼠=鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，常=常規(guī)治療

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人總有效率的meta分析結(jié)果 納入12項(xiàng)研究[2,7-17]，觀察組639人次，對(duì)照組631人次。各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=57%，P=0.007)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能提高成人特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的總有效率，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.12，1.29)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人總有效率meta分析的森林圖

2.3.2 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子兒童總有效率的meta分析結(jié)果 納入6項(xiàng)研究[2,18-22]，觀察組442人次，對(duì)照組438人次。各研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小(I2=39%，P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能提高兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的總有效率，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.09，95%CI(1.05，1.13)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子兒童總有效率meta分析的森林圖

2.3.3 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人治愈率的meta分析結(jié)果 納入10項(xiàng)研究[2,7-11,13-16]，觀察組542人次，對(duì)照組533人次。各研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小(I2=31%，P=0.16)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能提高成人特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的治愈率，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.46，95%CI(1.27，1.68)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人治愈率meta分析的森林圖

2.3.4 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子兒童治愈率的meta分析結(jié)果 納入6項(xiàng)研究[2,18-22]，觀察組442人次，對(duì)照組438人次。各研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小(I2=15%，P=0.32)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能提高兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的治愈率，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.47，95%CI(1.29，1.66)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子兒童治愈率meta分析的森林圖

2.3.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 通過(guò)逐一剔除單項(xiàng)研究法觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響。如對(duì)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人總有效率的敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大的研究[9]和權(quán)重最小的研究[13]，并將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變?yōu)楣潭ㄐ?yīng)模型，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未剔除前的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論一致證明其結(jié)果較為穩(wěn)定。采用RevMan 5.1 軟件繪制漏斗圖，如圖5和圖6。結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖5 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人總有效率的漏斗圖

圖6 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子兒童治愈率的漏斗圖

3 討論

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹也稱(chēng)Bell麻痹，是常見(jiàn)的腦神經(jīng)單神經(jīng)病變，為面癱最常見(jiàn)的原因。該病病因和發(fā)病機(jī)制尚未十分清楚，可能與病毒感染或炎性反應(yīng)等引起面神經(jīng)損傷有關(guān)。其常規(guī)治療藥物為糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物以及B族維生素如甲鈷胺和維生素B1等[23-25]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種生物活性蛋白，是從雄性小鼠頜下腺分離純化所得，其與人類(lèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子有90%同源性，具有營(yíng)養(yǎng)外周神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)損傷神經(jīng)修復(fù)機(jī)制等作用，還能加速髓鞘的修復(fù)，促進(jìn)病變纖維的愈合。目前，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)發(fā)揮作用，用于治療視神經(jīng)損傷、正己烷中毒性周?chē)窠?jīng)病等。已有大量研究報(bào)道，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)于成人和兒童的特發(fā)性面神經(jīng)麻痹具有一定療效，但是各研究納入的病例數(shù)較少，且各個(gè)研究之間報(bào)道的總有效率、治愈率等存在一定差異。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療成人和兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的RCTs進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療方法基礎(chǔ)上，加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能有效提高特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的總有效率和治愈率，提示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)于特發(fā)性面神經(jīng)麻痹有較好的療效。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的不良反應(yīng)發(fā)生率本文未作分析，因納入研究中未對(duì)不良反應(yīng)的具體情況進(jìn)行報(bào)道。但是從報(bào)道的文獻(xiàn)中可以看出，主要表現(xiàn)為注射部位疼痛，消化道不良反應(yīng)，但較為輕微，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，臨床應(yīng)用安全性較好。從鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子成人總有效率的meta分析結(jié)果中看出，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=57%)。筆者通過(guò)逐一剔除文獻(xiàn)的方法發(fā)現(xiàn)，剔除文獻(xiàn)[9]后各研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=13%)，提示該文獻(xiàn)[9]是這一異質(zhì)性的主要來(lái)源。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，該研究中鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的療程為7d，較其他研究的療程短，可能是這一原因?qū)е铝水愘|(zhì)性的存在。

本次meta分析也存在一定的局限性。本文納入的文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，考慮可能與鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要在國(guó)內(nèi)廣泛使用有關(guān)。通過(guò)Jadad評(píng)分量表看出，本文納入的大部分文獻(xiàn)評(píng)分較低。部分文獻(xiàn)未報(bào)道具體隨機(jī)方法，可能導(dǎo)致試驗(yàn)存在選擇性偏倚。大部分文獻(xiàn)未對(duì)樣本量的來(lái)源依據(jù)作出交代，可能使結(jié)果受機(jī)遇的影響較大。大部分文獻(xiàn)未進(jìn)行退出及失訪情況的報(bào)道，可能引起失訪偏倚。以上原因均導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量不高。此外，本研究未對(duì)治療后的復(fù)發(fā)率等進(jìn)行探討，后期可能會(huì)進(jìn)行此方面的臨床研究。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療成人和兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹具有一定的有效性，值得臨床推廣。鑒于納入的研究具有一定的局限性，故還需設(shè)計(jì)更好的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。