丁華平，陳素云

（江蘇長(zhǎng)青農(nóng)化股份有限公司，揚(yáng)州 225200）

三氟啶磺隆是先正達(dá)公司于2001年開發(fā)的高效磺酰脲類除草劑，化學(xué)名稱為1-(4,6-二甲氧嘧啶-2-基)-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶磺酰基]脲，主要通過抑制植物體內(nèi)的乙酰乳酸合成酶的活性，影響支鏈氨基酸的合成，從而抑制雜草生長(zhǎng)達(dá)到滅草效果。

三氟啶磺隆可以由中間體3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶聯(lián)得到。后者可以大量得到，前者目前有3條合成路線。合成路線一是選用2-氯-3-羥基吡啶為起始原料，首先選用芐基保護(hù)羥基，然后和硫脲反應(yīng)，接著通入氯氣氧化再氨化，最后在鈀碳的催化下氫解脫保護(hù)得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。合成路線二同樣是選用2-氯-3-羥基吡啶為起始原料，首先與對(duì)甲苯磺酸三氟乙酯反應(yīng)，再與硫脲反應(yīng)得到2-巰基-3-三氟乙氧基吡啶，通入氯氣后氨解得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。合成路線三是以煙酰胺為起始原料，首先發(fā)生Hofmann降解得到3-氨基吡啶，然后被過氧化氫氧化后氯代得到2-氯-3-氨基吡啶，重氮化后再用三氟乙醇醇解得到2-氯-3-三氟乙氧基吡啶，再與硫氫化鈉反應(yīng)得到2-巰基-3-三氟乙氧基吡啶，用次氯酸鈉氧化得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。3條路線相比，合成路線一選用芐基保護(hù)羥基，而且脫保護(hù)要用貴金屬催化，后兩條路線步驟較短，不用保護(hù)羥基，直接反應(yīng)。

在已有的合成路線的基礎(chǔ)上，筆者同樣選用不保護(hù)羥基的方法，以2-硝基-3-羥基吡啶為起始原料，首先和甲磺酰氯反應(yīng)，然后和芐硫醇發(fā)生親核取代，和2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯發(fā)生醚交換，再經(jīng)過次氯酸鈉的氧化，氨氣氨化得到目標(biāo)中間體，最后和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶聯(lián)得到三氟啶磺隆。

圖1 三氟啶磺隆的合成路線

1 試驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

BrukerAVANCE(核磁共振波譜儀600 MHz)和Agilent 400 MHz；maXis超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(maXis)。

所用試劑無特殊說明均為市售分析純?cè)噭?，由國藥試劑或薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司提供。

1.2 三氟啶磺隆的合成

1.2.1 2-硝基吡啶-3-基甲磺酸鹽的合成

在50 mL的茄形瓶中加入2-硝基-3-羥基吡啶（1.4g，10mmol）、三乙胺（1.39mL，1.3eq）和10mL二氯甲烷，將所得溶液冷卻至0℃，然后緩慢滴加甲磺酰氯（1 mL，1.3 eq）。滴加完畢后，溫度升高至室溫反應(yīng)1.5 h，反應(yīng)結(jié)束后加入少量稀HCl和NaHCO3溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后旋干，得到化合物1為深黃色油狀物，質(zhì)量為2.02 g，不作進(jìn)一步提純。

1.2.2 2-（芐硫基）吡啶-3-基甲磺酸鹽的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物1（2.02 g）、芐硫醇（1.29 mL，1.1 eq）和15 mLN,N-二甲基甲酰胺，冰浴下攪拌。將氫氧化鉀（1.9g，1.4eq）溶解于4.4mL H2O中制備30%的氫氧化鉀水溶液，冰浴下將氫氧化鉀溶液緩慢滴加至上述溶液中。滴加完畢后繼續(xù)冰浴反應(yīng)1 h，反應(yīng)結(jié)束后將混合液倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后旋干，柱層析得到化合物2為淡黃色固體，質(zhì)量為1.51 g，前兩步總產(chǎn)率為51%。試驗(yàn)數(shù)據(jù)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.41(dd,J=4.7,1.4 Hz,1H),7.58(dd,J=8.1,1.4 Hz,1H),7.38(d,J=7.2 Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.08(dd,J=8.1,4.8 Hz,1H),4.47(s,2H),3.17(s,3H).

1.2.3 2-（芐硫基）-3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物2（1.48 g，5 mmol）、2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯（1.6 g，1.8 eq）、碳酸鉀（1.03 g、1.5 eq）、10 mL N,N-二甲基甲酰胺，在120℃油浴下反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，加入水淬滅，用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后旋干，柱層析得到化合物3為白色固體，質(zhì)量為1.2 g，產(chǎn)率為80%。試驗(yàn)數(shù)據(jù)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.20(dd,J=4.2,1.9 Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.02-6.99(m,2H),4.44(s,2H),4.35(q,J=8.1 Hz,2H)。

1.2.4 3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺的合成

在100 mL的茄形瓶中加入化合物3（1.49 g，5 mmol）、15 mL二氯甲烷、10 mL濃鹽酸，將所得溶液冷卻至-5℃，然后緩慢滴加有效氯含量為8%的次氯酸鈉（18.5 mL，10 eq），滴加完畢后室溫?cái)嚢?.5 h，反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋干后加入10 mL二氯甲烷，冷卻至0℃，然后通入氨氣20 min，旋干溶劑，柱層析得到化合物4為白色固體，質(zhì)量為0.78 g，產(chǎn)率為61%。試驗(yàn)數(shù)據(jù)：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.26(d,J=4.4 Hz,1H),7.83(d,J=8.1 Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,4.5 Hz,1H),7.31(s,2H),4.99-4.91(m,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 151.01,148.63,141.40,128.53,123.95,122.65,65.79。

1.2.5 三氟啶磺隆的合成

在50mL的茄形瓶中加入化合物4（1.28g，5mmol）、4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶（1.6 g，1.2 eq）、10 mL乙腈，冰浴降溫至0℃并緩慢滴加三乙胺（0.8 mL，2 eq），滴加完畢后室溫下攪拌1 h，反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，殘液中加入少量稀HCl洗滌，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后柱層析得到化合物5，質(zhì)量為1.88 g，產(chǎn)率為86%。試驗(yàn)數(shù)據(jù)：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),10.60(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J=8.6 Hz,1H),7.73(d,J=7.5 Hz,1H),5.96(s,1H),4.99(q,J=9.1 Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ172.04,158.26,157.79,151.41,150.89,141.70,127.18,125.64,81.43,66.61,54.33。

2 結(jié)果與討論

在該路線的合成步驟中，最為關(guān)鍵的是第4步化合物4的合成。這一步是氧化反應(yīng)，選用的氧化劑是次氯酸鈉，首先芐硫基團(tuán)和次氯酸鈉發(fā)生氧化還原反應(yīng)，生成亞磺酸中間體，然后氯離子進(jìn)攻取代得到磺酰氯，因此次氯酸鈉作為氧化劑需要過量，得到的中間體磺酰氯再被氨氣氨化得到化合物5。首先，在鹽酸加入量和反應(yīng)時(shí)間不變時(shí)，于-5℃下改變次氯酸鈉的加入量，考察次氯酸鈉的用量對(duì)磺酰氯產(chǎn)率的影響，見表1。

表1 次氯酸鈉用量對(duì)磺酰氯產(chǎn)率的影響

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著次氯酸鈉用量的增加，反應(yīng)產(chǎn)率得到了提高，當(dāng)次氯酸鈉的加入量是反應(yīng)物的10倍時(shí)，生成磺酰氯的產(chǎn)率最高，達(dá)到74%，繼續(xù)提高次氯酸鈉的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響并不大。

由于這一步是氧化反應(yīng)，在滴加次氯酸鈉過程中，會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)體系溫度升高的情況，一旦溫度升高，就會(huì)發(fā)生副反應(yīng)。為了防止副反應(yīng)對(duì)磺酰氯產(chǎn)率的影響，筆者采用低溫緩慢滴加的方法。在鹽酸、次氯酸鈉加入量和反應(yīng)時(shí)間不變時(shí)，考察了滴加溫度對(duì)于磺酰氯產(chǎn)率的影響（表2）。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)渭訙囟雀哂?℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較低，可能有副反應(yīng)發(fā)生，當(dāng)溫度降低至-5℃以下時(shí)，能有效抑制副反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)率提高至74%。因此，最終選擇滴加溫度為-5℃。

表2 滴加溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

筆者首先嘗試將得到的磺酰氯緩慢滴加至氨水，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)效果不佳，原料在長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)條件下都不能反應(yīng)結(jié)束，因此選擇將得到的磺酰氯溶解在二氯甲烷中，然后通入氨氣氨化，氨化的過程很快，效率很高，因此需要控制通入氨氣的時(shí)間。在恒定溫度為0℃時(shí)，通入不同時(shí)間的氨氣，考察氨化時(shí)間對(duì)磺酰氯產(chǎn)率的影響（表3）。

表3 氨化時(shí)間對(duì)磺酰氯產(chǎn)率的影響

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨化時(shí)間為20 min時(shí)的效果最好，收率能夠達(dá)到82%，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，反而會(huì)使產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)，收率降低。

3 結(jié) 論

本合成路線主要選用2-硝基-3-羥基吡啶為起始原料，首先經(jīng)過兩步取代反應(yīng)，然后發(fā)生醚交換，再氧化、氨化，最終偶聯(lián)得到產(chǎn)物三氟碇磺隆。本合成路線反應(yīng)條件易于達(dá)到，可工業(yè)化應(yīng)用。