張寒　丁昌榮　呂成昱　方源　張永濤　王英振

[摘要]目的應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析方法比較利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯4種藥物預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的臨床療效，以期為臨床選擇膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后最佳的VTE預(yù)防藥物提供指導(dǎo)。

方法以“髖關(guān)節(jié)置換”、“膝關(guān)節(jié)置換”、“靜脈血栓栓塞”、“VTE”、“利伐沙班”、“肝素”、“阿哌沙班”、“達(dá)比加群酯”為關(guān)鍵詞，從萬方、維普、知網(wǎng)、PubMed、CochraneLibrary和Embase等中英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)研究性論文，檢索時(shí)間設(shè)定為從數(shù)據(jù)庫建庫到2019年5月。提取數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，比較利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯4種藥物預(yù)防VTE的臨床療效。

結(jié)果共檢索到6834篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選收錄了25項(xiàng)研究，包含40438例病人。網(wǎng)狀Meta分析顯示，利伐沙班預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的效果優(yōu)于肝素和達(dá)比加群酯，利伐沙班和阿哌沙班預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），阿哌沙班和達(dá)比加群酯預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由SUCRA曲線預(yù)測的藥效排序?yàn)椋豪ド嘲?阿哌沙班>達(dá)比加群酯>肝素。

結(jié)論預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的推薦藥物為利伐沙班和阿哌沙班，其次是達(dá)比加群酯和肝素。

[關(guān)鍵詞]關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換，膝;關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換，髖;靜脈血栓形成;Meta分析

[中圖分類號(hào)]R687.42

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2020）01-0050-06

膝關(guān)節(jié)或者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的預(yù)防一直是臨床的一大難題。VTE主要包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），給病人帶來極大的痛苦甚至?xí)＜吧黐1]。目前，臨床上應(yīng)用較多的VET預(yù)防藥物主要有利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等。主要用藥途徑有皮下注射和口服。但這些藥物療效的優(yōu)劣在臨床上尚沒有定論。為幫助醫(yī)務(wù)人員更好地選擇預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的藥物，本文檢索了從數(shù)據(jù)庫建庫到2019年5月發(fā)表的相關(guān)臨床對(duì)照研究的論文進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，比較利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯4種臨床常用的預(yù)防VTE藥物的療效，以期為臨床選擇膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防藥物提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料和方法

1.1檢索策略

本次網(wǎng)狀Meta分析遵循系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目（PRISMA）擴(kuò)展聲明而進(jìn)行[2]。檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方、維普、中國知網(wǎng)、PubMed、CochraneLibrary、Embase等，時(shí)間設(shè)定為從建庫到2019年5月。檢索使用的中文關(guān)鍵詞為“髖關(guān)節(jié)置換”、“膝關(guān)節(jié)置換”、“靜脈血栓栓塞”、“VTE”、“利伐沙班”、“肝素”、“阿哌沙班”、“達(dá)比加群酯”，英文關(guān)鍵詞為“hipreplacement”、“kneereplacement”、“venousthromboembolism”、“VTE”、“rivaroxaban”、“heparin”、“apixaban”、“dabigatran”。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計(jì)是關(guān)于利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯4種藥物中任意2種或3種預(yù)防VTE的臨床對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象為接受膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的病人，同一研究中不同治療措施組病人年齡、性別、病程以及病情嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括術(shù)后VTE的發(fā)生率。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①文章重復(fù)發(fā)表。②研究采用除利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯以外的藥物預(yù)防VTE。③研究類型非臨床對(duì)照試驗(yàn)。④研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不包含VTE的發(fā)生率。⑤病人未接受膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

1.3數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

首先由2名研究者獨(dú)立地閱讀文獻(xiàn)摘要，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)篩選后的文獻(xiàn)再通過全文閱讀進(jìn)行二次篩選。對(duì)取舍意見不統(tǒng)一的文獻(xiàn)，由第3位研究者決定。本次Meta分析設(shè)計(jì)了專用的數(shù)據(jù)提取表，主要提取文獻(xiàn)的作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、干預(yù)措施、樣本量、事件發(fā)生數(shù)、評(píng)價(jià)指標(biāo)、隨訪時(shí)間等。納入文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)估使用改良Jadad量表來完成，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出或失訪等4個(gè)方面評(píng)價(jià)，滿分7分，<4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥4分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)用Stata14.0軟件進(jìn)行Meta分析。將提取數(shù)據(jù)輸入軟件，繪制利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯這4種藥物術(shù)后VTE的發(fā)生率對(duì)比的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖及各項(xiàng)直接比較與間接比較的貢獻(xiàn)圖。使用軟件計(jì)算各治療措施術(shù)后病人VTE發(fā)生率比較的RR值及95%CI，根據(jù)網(wǎng)狀Meta分析森林圖判斷4種藥物預(yù)防術(shù)后VTE的效果。繪制SUCRA曲線圖，根據(jù)曲線下面積預(yù)測各治療措施的療效并將療效進(jìn)行排序，SUCRA曲線圖曲線下面積越大，表明治療效果越好。然后使用漏斗圖及Begg檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，若漏斗圖對(duì)稱則納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，反之則存在發(fā)表偏倚;Begg檢驗(yàn)P<0.05為存在發(fā)表偏倚，反之則不存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)

總計(jì)檢索到6834篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選，最終本次Meta分析共納入了25篇文獻(xiàn)[3-27]。文獻(xiàn)納入流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的特征

本次納入的25項(xiàng)研究共包含40438例病人，病人的年齡、性別、病情輕重等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。25項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使用預(yù)防VTE的藥物為利伐沙班、肝素、阿哌沙班和達(dá)比加群酯，選取的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的發(fā)生率。各研究隨訪時(shí)間最短21d，最長為3個(gè)月。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖4種治療藥物形成了3個(gè)之間比較。點(diǎn)與點(diǎn)間有連線，表明兩干預(yù)藥物有直接比較證據(jù)，而且節(jié)點(diǎn)越大，表明其樣本量越大，兩點(diǎn)間連線越粗表明相關(guān)研究文獻(xiàn)越多。無連線表明無直接比較證據(jù)。見圖2。

2.3.2貢獻(xiàn)圖本次網(wǎng)狀Meta分析中4種藥物的療效直接對(duì)比有3組，通過這3組直接對(duì)比形成了3組間接對(duì)比。3組間接對(duì)比的數(shù)據(jù)來源比重較為一致。見圖3。

2.3.4網(wǎng)狀Meta分析4種預(yù)防VTE的藥物形成的6項(xiàng)對(duì)比中，利伐沙班的療效優(yōu)于肝素和達(dá)比加群酯，利伐沙班與阿哌沙班的療效對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝素和達(dá)比加群酯的療效對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿哌沙班和達(dá)比加群酯的療效對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿哌沙班的療效優(yōu)于肝素。見圖6。

2.3.5SUCRA療效排序圖利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯4種藥物預(yù)防術(shù)后VTE療效的排序?yàn)椋豪ド嘲?阿哌沙班>達(dá)比加群酯>肝素。見圖7。

3討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人不使用預(yù)防藥物，VTE的發(fā)生率為40%～80%;而人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后不使用預(yù)防藥物，VTE的發(fā)生率為45%～57%[28]。VTE發(fā)生的主要原因?yàn)椋宏P(guān)節(jié)置換術(shù)后人體處于高凝狀態(tài)，凝血機(jī)制啟動(dòng)，血栓素、纖維蛋白原等促凝物質(zhì)增多，再加上手術(shù)部位組織炎癥水腫壓迫血管造成局部血流變慢[29]。因此，預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的發(fā)生僅依靠臥床休息、抬高患肢、穿彈力襪等一般治療措施是不夠的，必須給予系統(tǒng)的抗凝治療[30-32]。目前，臨床上較為常用的抗凝措施是給予肝素皮下注射或口服利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群酯等。

肝素以其生物利用度高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)在臨床抗凝治療中應(yīng)用較廣。但其給藥方式為皮下注射，給病人造成了額外的傷害。利伐沙班和阿哌沙班是作用于Xa凝血因子的新型口服藥物，通過抑制Xa凝血因子來取得抗凝的效果。但是，利伐沙班因服用劑量不容易計(jì)算和控制，因此易造成術(shù)后出血。達(dá)比加群酯也是一種通過口服途徑給藥的新型抗凝藥物，主要通過特異性阻斷凝血酶（Ⅱa因子）活性以達(dá)到抗凝效果。對(duì)于這4種藥物在臨床抗凝治療中應(yīng)用，目前尚沒有統(tǒng)一的指南，4種藥物預(yù)防術(shù)后VTE的療效也存在爭議。

本文對(duì)利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群酯4種常用的VTE預(yù)防藥物療效進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示，利伐沙班預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效最佳。因作用機(jī)制相同，利伐沙班與阿哌沙班的療效對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文結(jié)果還顯示，達(dá)比加群酯的療效與肝素和阿哌沙班比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利伐沙班和阿哌沙班的療效優(yōu)于肝素。說明沙班類藥物預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效較其他藥物更為顯著。通過閱讀納入文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)利伐沙班臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)要高于肝素，而達(dá)比加群酯和肝素的臨床相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)差異無顯著性。

本文貢獻(xiàn)圖表明，網(wǎng)狀Meta分析中形成的3組間接比較的數(shù)據(jù)來源比重均為50%，較為均衡。漏斗圖及Begg檢驗(yàn)顯示，納入文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的存在。兩項(xiàng)檢驗(yàn)的結(jié)果說明本次網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果是可靠的。

本次網(wǎng)狀Meta分析的優(yōu)勢是納入了25項(xiàng)研究，包含40438例病人，得到的結(jié)論是建立在系統(tǒng)分析及樣本量大的基礎(chǔ)之上的，較為可靠。但本次研究的局限性也很明顯：①在本研究中，因受檢索得到文獻(xiàn)的限制，僅對(duì)亞洲、歐洲和北美膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人的VTE發(fā)生率進(jìn)行了綜合分析，因此所得到的結(jié)果具有局限性;②納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)較低，可能會(huì)影響到最終結(jié)論的可靠性;③盡管通過漏斗圖未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，但不排除潛在發(fā)表偏倚的存在。

綜上所述，本次網(wǎng)狀Meta分析系統(tǒng)客觀地對(duì)4種藥物預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示利伐沙班和阿哌沙班預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效較好，其次是達(dá)比加群酯和肝素。因此，在預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的治療中，推薦首選藥物為利伐沙班和阿哌沙班，其次是達(dá)比加群酯和肝素。但由于本研究存在局限性，結(jié)論需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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[32]馮湧，馬文澤，于學(xué)超，等.利伐沙班和低分子肝素預(yù)防老年關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的比較研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，56（2）：376-381.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）